[导读] 编译整理：强子
从不同角度入手探索胃肠道淋巴瘤的诊断（一）
从不同角度入手探索胃肠道淋巴瘤的诊断（二）
从不同角度入手探索胃肠道淋巴瘤的诊断（三）
从不同角度入手探索胃肠道淋巴瘤的诊断（五）
从细胞学及结构特征入手考虑
2. 大而多形的细胞位于混合性、异质性免疫相关炎症细胞背景中
这种情况下，肿瘤细胞的数量低于背景中反应性炎症细胞的数量，甚至可能会因此而影响形态学评估、忽略了肿瘤细胞，将病变诊断为炎性反应性病变。实际上对于胃肠道而言，非肿瘤性炎性反应性病变要比淋巴瘤更为常见，如自限性的一过性炎症、感染、炎症性肠病。因此如在胃肠道遇到多形性、混合性炎症细胞的时候，只有结合临床初步排除非肿瘤性炎症反应性病变之后才考虑淋巴瘤可能。如病变为较大肿物、伴溃疡表现的蕈伞状或伴溃疡表现的浸润性病变，病程长、临床表现让人担心，此时应考虑到淋巴瘤可能。
如可疑淋巴瘤，则重要的是识别出肿瘤细胞。这种情况下，肿瘤细胞一般单个散在或呈小簇状，背景为混合性、多形性的反应性炎症细胞。识别出肿瘤细胞后，通过前述四种一线抗体（CD20、CD3、CD30、EBER）来确定细胞谱系。这种情况下应首先排除侵袭性B细胞淋巴瘤（如弥漫大B细胞淋巴瘤）及NK/T细胞非霍奇金淋巴瘤（如结外NK/T细胞淋巴瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤），因为这些是胃肠道淋巴瘤中常见亚型。对于结节性病变来说，可能是霍奇金淋巴瘤，但发生于胃肠道的霍奇金淋巴瘤非常罕见。
图1. EBV相关弥漫大B细胞淋巴瘤一例。HE染色切片中，可见境界欠清的肉芽肿性病变及多形性、异质性炎症细胞，不过仔细观察可见单个散在、或疏松簇状的较大肿瘤细胞，肿瘤细胞的数量要比背景中的炎症细胞数量少。这些较大的肿瘤细胞免疫组化强阳性表达CD20、EBER，部分表达CD30，周围背景细胞为CD3+的T细胞。
3. 非大细胞、非多形性细胞呈弥漫性/实性/片状或结节性/滤泡性生长
遇到细胞并无显著增大（不超过残余良性淋巴细胞的2倍）、并无多形性、表现为弥漫性/实性/片状或结节状/滤泡性生长的增生性病变时，一般首先考虑低级别B细胞源性非霍奇金淋巴瘤。当然，NK/T细胞源性非霍奇金淋巴瘤也有可能。因此，首先进行前述四项指标的免疫组化是最佳选择。
如前所述，如肿瘤细胞CD20阳性而确定为B细胞源性，则应进一步加做Bcl2、Bcl6、CD10、CD5、cyclin D1、SOX11来鉴别是否为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤。虽然也可能有其他低级别B细胞淋巴瘤的可能，如慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤、脾脏B细胞淋巴瘤、其他罕见亚型的B细胞白血病/淋巴瘤继发累及，但这些罕见亚型不应作为胃肠道淋巴瘤鉴别诊断的首选。如难以确定是惰性/低级别病变、还是侵袭性B细胞源性非霍奇金淋巴瘤，此时Ki-67增殖指数有帮助。一般说来，低级别B细胞源性非霍奇金淋巴瘤中CD20阳性肿瘤细胞的Ki-67增殖指数不会超过10-20%。当然，也要结合前述肿瘤大体表现。
对于非大细胞、非多形性淋巴细胞的增生性病变来说，按照前述四项一线指标结果排除B细胞源性非霍奇金淋巴瘤后，还应考虑NK/T细胞源性非霍奇金淋巴瘤的可能，具体如前述结外NK/T细胞淋巴瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤、非特殊类型的肠道T细胞淋巴瘤。
从坏死、溃疡、穿孔入手
坏死、溃疡、穿孔，均可部分掩盖前述淋巴瘤的相关特征。不过，某些淋巴瘤会首先表现为坏死、溃疡、穿孔，而并无明确肿物形成，这种情况多见于NK/T细胞源性非霍奇金淋巴瘤，尤其是结外NK/T细胞淋巴瘤、单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤。这样的临床及大体表现一般是肿瘤细胞的生物学特征所致，因为结外NK/T细胞淋巴瘤、单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤起源于细胞毒性T细胞及NK细胞，所以可以导致显著的系统性细胞毒性、以及细胞因子所致的症状，从而导致严重坏死、显著溃疡、肠穿孔等，并因此而导致病死率的增加。对于早期或继发受累的情况来说，胃肠道轻微受累并不少见，甚至可能会导致首诊中忽略。因此，病理医生考虑为淋巴瘤、尤其NK/T细胞源性非霍奇金淋巴瘤的时候，临床可能会有其他原因无法解释的坏死、溃疡、穿孔，且病程长、或呈进展性、临床表现逐渐恶化。此时CD20、CD3、CD30、EBER以及CD4、CD8、CD56的免疫组化结果可以进一步缩小鉴别诊断的范围。
图2. 一例结外NK/T细胞淋巴瘤，最初表现为无法解释的难治性胃溃疡，伴坏死，后期出现了肠穿孔（A-L）。内镜下可见一处8cm的溃疡伴坏死，组织学检查如图（A、B）。1月后患者出现了背部皮肤的红肿，大体及活检如图（C、D）。又2月后，患者因胃部巨大溃疡伴坏死、穿孔而急诊入院，手术标本中未见明显肿物形成（E）。组织学检查，胃壁可见凝固性、透壁性坏死（F、G）。坏死的胃壁内可见较大多形性肿瘤细胞呈多灶性聚集（H），围绕血管分布（I）；免疫组化CD3+（J）、EBER+（K）、CD56+（L）。另外一例胃肠道轻微受累的结外NK/T细胞淋巴瘤，在肿瘤细胞过度生长之前就出现了肠道穿孔；也可表现为慢性活动性EBV感染（M-P）。本例在空肠出现了无法解释的小的穿孔灶（M），穿孔部位表面被覆混合性炎症渗出物（N）；渗出灶中可见EBER阳性淋巴细胞（O），4个月后患者鼻腔发生了结外NK/T细胞淋巴瘤（P）。
未完待续
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参考文献
Kim EK,Yang WI,Ryu HJ,et al.Practical Approach to the Histologic Diagnosis of Gastrointestinal Lymphomas Through the First-line Marker Battery of CD20, CD3, CD30, and Epstein-Barr Virus-encoded RNAs[J].Advances in anatomic pathology,2020.
DOI:10.1097/PAP.0000000000000260
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