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局部晚期宫颈癌新辅助化疗和放疗联合治疗

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[导读] 来源:张师前 公众号(发布于2016-10-29);作者:王稳 张师前

摘要:

铂类为基础的同步放化疗在美国国立综合癌症网络(NCCN)指南中被认为是局部晚期宫颈癌的标准治疗方案,而在欧洲、日本、韩国以及拉丁美洲,局部晚期宫颈癌的其他治疗方式被认为具有同样的治疗效果。目前我国医疗机构水平参差不齐,放疗设备不一,新辅助化疗(NACT)联合放疗或同步放化疗不失为一种可选择的方法。不可忽视手术在局部晚期宫颈癌中的作用,新辅助化疗仅是局部晚期宫颈癌综合治疗措施中的一部分,临床应用需谨慎,不可滥用,不能将NACT作为单一的、主要的治疗手段。

宫颈癌是世界范围内女性第二大常见的恶性肿瘤,是妇科恶性肿瘤患者最常见的死亡原因。在过去的20年间里,尽管随着宫颈癌筛查手段的不断提高以及人乳头瘤病毒(HPV)疫苗的应用,宫颈癌的死亡率已有所下降,然而,在发展中国家,仍有超过70%的病例诊断时已处于局部晚期,对于这部分患者,目前其生存率仍然是令人沮丧的。宫颈癌仍然是一个重要的国际性问题。

1 局部晚期宫颈癌(locallyadvanced cervicalcarcinoma,LACC)

1.1 定义

基于宫颈癌的生长方式是向邻近器官和组织直接蔓延,国际妇产科联盟(FIGO)依据盆腔检查、肿瘤体积以及向阴道、宫旁组织和盆壁扩展的程度,对宫颈癌进行临床分期。

(1)早期宫颈癌:肿瘤直径≤4 cm,未累及宫旁(ⅠA~ⅠB1)。

(2)局部晚期宫颈癌:肿瘤直径>4 cm,仅累及宫旁组织(ⅠB2~ⅡB)。

(3)晚期宫颈癌:肿瘤侵犯盆腔其他脏器或出现远处转移(ⅢA~ⅣB)。FIGO声明指出,广义上的LACC一般泛指ⅠB2~ⅣA期宫颈癌,而狭义的LACC一般是指ⅠB2~ⅡB期宫颈癌。

1.2治疗现状

对于早期宫颈癌,放疗和根治性手术同样有效,后者的5年总生存率可达90%。同步放化疗作为晚期宫颈癌的标准治疗方案,5年总生存率可达40%。然而,对于局部晚期宫颈癌这部分患者,目前的标准治疗方案仍存在争议。随着5项大型随机临床试验研究结果的发表,美国国家癌症研究所(National CancerInstitute,NCI)在1999年发表声明,建议将铂类为基础的同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy,CCRT)作为LACC的标准治疗方案[1]。《临床肿瘤学杂志》(JCO)发表的一项关于18项临床试验的Meta分析显示,与单纯放疗相比,同步放化疗组患者的5年总生存期延长了6%,无病生存期延长,复发和远处转移率降低,但急性血液系统和胃肠道毒性反应发生率增加;研究中还指出,同步放化疗后再次进行辅助化疗的患者,总生存期延长了19%,而这种获益与患者所使用的化疗方案是否以铂类为基础无明显相关性[2]。与此结果类似,2011年JCO发表的一项随机开放Ⅲ期临床试验研究结果表明,CCRT后给予吉西他滨和顺铂方案辅助化疗,患者的无疾病进展生存期及总生存期均明显延长[3]。

尽管以上研究表明,患者可以从同步放化疗中获益,但是仍需要更多的临床试验来证明;同时,也有问题随之而来,患者获益的原因是否是因为CCRT后同时行辅助化疗?是否新辅助化疗也可以取得同样的效果?是否化疗药物的有效性仅限于特定的某些化疗药物呢?2015年美国国立综合癌症网络(NCCN)指出,对于LACC,首选CCRT,为1级证据;而在欧洲、日本、韩国以及拉丁美洲,LACC的其他治疗方式被认为具有同样的治疗效果,包括NACT+广泛性子宫切除术、CCRT+辅助化疗或根治性手术、NACT+CCRT等等。因此,关于LACC的标准治疗方案,在世界范围内并没有达成共识。

2 宫颈癌新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy,NACT)

1982 年,Frei[4]首先提出了新辅助化疗的念,即在恶性肿瘤实施手术或放疗前应用的化疗。20世纪90年代,为提高LACC患者的手术切除率,降低术后复发及转移率,又提出了局部晚期宫颈癌新辅助化疗的概念。

2.1NACT的优点

缩小肿瘤体积,利于行广泛性子宫切除术(radical hysterectomy,RH);减少肿瘤乏氧细胞数量,可增敏放疗;减少术后补充治疗的风险因素;年轻、性活跃期患者或许受益。

2.2化疗方案

NACT方案众多,以顺铂为基础的联合方案最多。常用的有紫杉醇+顺铂(PT)、顺铂+博来霉素+异环磷酰胺(BIP)、顺铂+长春新碱+博来霉素+丝裂霉素(PVBM)、顺铂+长春新碱+博来霉素(PVB)。其他常用的药物还有氟尿嘧啶、奥沙利铂和甲氨蝶呤等不下20种不同联合方案。

2.3给药途径

Tsubamoto等[5]及Gui等[6]均进行了有关新辅助化疗给药途径的临床试验,结论指出,基于近期疗效与远期预后,子宫动脉栓塞化疗的疗效与静脉化疗之间无差异;基于临床操作的方便性和卫生经济学因素,更倾向于推荐静脉化疗。

2.4组织病理学类型与NACT 

He等[7]发表了第1篇评估新辅助化疗在宫颈癌不同组织病理学疗效的Meta分析,结论指出,宫颈鳞状细胞癌与非鳞癌(腺癌和腺鳞癌)相比,二者的短期预后并没有明显差异,组织病理学类型可以用来预测NACT的长期有效性,尤其是对于ⅡB期以上的患者。

3 NACT联合放疗治疗LACC

3.1NACT 联合放疗

Dastidar 等[8]进行了有关LACC新辅助化疗联合放疗及单纯放疗的临床试验,研究选取590例ⅡB~ⅣA期宫颈癌患者,实验组给予顺铂+博来霉素+长春新碱3个周期的新辅助化疗,随后给予体外放射治疗+近距离放疗,对照组给予体外放射治疗+顺铂同步化疗+近距离放疗,随访时间为12个月,结果发现,实验组的完全

缓解率明显高于对照组,局部治疗失败率分别为87.5%和94.4%,进行同步放化疗的患者胃肠道毒性反应的发生率明显升高。作者指出,新辅助化疗联合放疗对于晚期宫颈癌的患者来说,是一种有效的治疗方式,具有更低的局部治疗失败率以及胃肠道毒性反应,但患者的远期生存率仍须进一步随访。Scandurra 等[9]回顾性分析了152例ⅡB~ⅣA期宫颈癌患者,给予紫杉醇+顺铂+异环磷酰胺新辅助化疗,平均化疗周期3个,139例(91%)患者接受了根治性手术;术后病理提示完全缓解率为18%(25例),对于存在病理高风险(包括手术切缘阳性、宫旁受累和淋巴结转移)的100 例患者(72%),术后给予放疗+体外放射治疗,总放疗剂量为50 Gy;5 年总生存率为87.3%(95%CI 84.5~90.3),无疾病进展生存率76.4%(95% CI 73.5~79.5)。与治疗相关的副反应包括:血液系统毒性,例如中性粒细胞减少(48%)、贫血(43%)以及血小板减少(30%);肾脏毒性(13%);过敏反应(13%);呕吐(13%);发热性中性粒细胞减少(9%);低钾血症(9%)。作者指出,尽管该项研究肯定了新辅助化疗联合放疗及手术的有效性,但该治疗方案在LACC中的角色仍难以确定,血液系统毒性和肾毒性仍然是最主要存在的问题,须给予足够的泌尿系统评估及支持性护理。新辅助化疗联合手术是LACC同步放化疗的替代治疗方式,但是对于该类患者进行术后辅助化疗或放疗的有效性的研究却很少,Landoni等[10]的研究中,回顾性分析了333例ⅠB2~ⅡB期的宫颈癌患者,根治性手术前给予铂类为基础的新辅助化疗,根据术后病理反应分为完全缓解、部分缓解和反应欠佳。结果发现,总的无复发间隔时期在新辅助化疗组明显升高,与患者总生存期明显相关的是术后是否进行巩固治疗以及肿瘤分期。作者指出,对于行新辅助化疗和手术的ⅠB2~ⅡB期病理提示缓解的患者,术后不需追加治疗方案,而对于反应欠佳的患者有可能从术后的辅助化疗或放疗中获益。对于存在宫颈外残留病灶的患者,无论是否追加术后辅助治疗,均不能改善其临床预后。Papadia 等[11]回顾性分析了101例ⅠB2~ⅡB期的宫颈癌患者,所有患者行NACT+RH,对于最终病理提示存在复发中高风险的患者,包括肿瘤的分期、分级、大小以及组织病理学类型,建议术后追加辅助放疗。

3.2NACT 联合CCRT

Dueñas-Gonzalez 等[12]回顾性分析了43例ⅠB2~ⅢB期宫颈癌患者,给予紫杉醇+卡铂新辅助化疗,化疗间隔21 d,紫杉醇175mg/m2,卡铂6mg/(min·mL),后行RH+CCRT(顺铂40 mg/m2);临床反应率为95%(41例),4例完全缓解,37例部分缓解;41例患者接受手术,26例术后接受了CCRT;平均化疗周期为5个,体外放射治疗时间平均42.8 d,平均放疗剂量为49.3 Gy,近距离放疗剂量为32 Gy。NACT相关的副反应主要包括3、4 级的中性粒细胞减少,发生率分别为12%和3%,患者均可以耐受。CCRT主要的副反应为血液系统毒性和胃肠道反应,大多数为1、2级。总的中位随访时间为21个月,总生存率为79%。结论中指出,NACT+RH+CCRT对于LACC是高度有效的治疗方案,相关毒性反应可以接受。Singh等[13]进行的关于NACT+CCRT 的研究,选取28例ⅡB~ⅣA期宫颈癌患者,采用剂量密集的方案,给予6个周期的NACT(紫杉醇60 mg/m2+卡铂),NACT 后24 例患者接受了CCRT(顺铂40mg/m2,6个周期),23例完全缓解。血液系统毒性是最常见的副反应,主要是3、4级的中性粒细胞减少,NACT 和CCRT 发生率分别为28.5%和29%。结论指出,紫杉醇+卡铂为基础的周期性新辅助化疗方案+CCRT,在局部晚期宫颈癌中具有较高的缓解率,相关毒性反应可以耐受。正在开展的随机临床试验CRUK/11/024:IN.TERLACE trial 正对“NACT 联合CCRT”治疗方式进行评估,可能不久就可以看到结果。

4 结语

对于局部晚期宫颈癌,新辅助化疗联合放疗的近期有效性可以肯定,但远期疗效尚不明确,术在LACC 中的作用仍很重要。NACT 或可使ⅠB2~ⅡA期患者降低手术难度,更使大部分ⅡB期患者获得了宝贵的手术治疗的机会;使ⅠB2~ⅡB患者通过手术保留了卵巢功能,同时降低了病理高危因素,从而提高近期疗效,或可改善生存质量。另外,NACT可帮助筛选对肿瘤有效的化疗方案;更适宜于部分中晚期妊娠合并LACC患者。化疗毒副反应在可控范围内,对患者的病情转归及

后续治疗无明显不良影响。结合我国“医疗机构和放疗设备参差不齐”的医疗现状,NACT联合放疗或者同步放化疗不失为一种有效选择。NACT适应证尚未统一,国外主要用于LACC(ⅠB2~ⅡA2期),对ⅡB 期及以上患者是否应用NACT 仍有极大争议。Gong 等[14]回顾性分析了800例ⅠB2~ⅡB期局部晚期宫颈癌患者,结果指出,在中国人群中,新辅助化疗可以减少根治性手术相关的并发症,同时可以减少术后放疗或同步放化疗的相关副反应。应理性看待NACT,不可滥用,尽管部分Ⅱ期临床研究显示新辅助化疗联合放疗或者同步放化疗具有较高的缓解率以及较低的毒副性反应,但价值明确尚需更多的循证依据,临床应用需谨慎。NACT仅是LACC综合治疗措施中的一部分,主要治疗手段仍为根治性手术和(或)放化疗。因此,不能将NACT作为单一的、主要的治疗手段。

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