儿童纤维母细胞和肌纤维母细胞性肿瘤的临床病理学研究进展（一）

六、NTRK基因重排肿瘤/婴儿型纤维肉瘤

在软组织肿瘤中，具有NTRK1基因重排的肿瘤不仅仅是脂肪纤维瘤病样神经肿瘤。2016年，Haller等人报道的4例（儿童和成人各2例）具有LMNA-NTRK1基因融合的病例，形态学上为具有血管外皮瘤样表现的肉瘤，儿童病例类似婴儿肌纤维瘤。所有病例均具有异常血管伴肌纤维母细胞增生并黏液/透明变。免疫组化显示CD34和SMA阳性。Kohsaka等人对1例发生于6岁女孩上臂的软组织肿瘤进行研究，发现该肿瘤具有LMNA-NTRK1基因融合。穿刺标本的瘤细胞表现为圆形或梭形，因恶性潜能未定而行手术切除。切除标本有纤维性包膜，但局灶侵犯周围骨骼肌，肿瘤细胞比较一致（图1A），由神经节细胞样的短梭形细胞组成，在胶原背景下有淋巴细胞浸润（图1B）。肿瘤细胞偶尔可见大的奇异核，周围散在多核巨细胞。血管外皮瘤样结构和脂肪组织成分不明显，很少观察到核分裂象（<1个/10高倍视野）（图1D），肿瘤细胞S-100和CD34阳性，EMA和AE1/AE3局灶阳性。

婴儿型纤维肉瘤中最常见的遗传学改变是发生ETV6-NTRK3基因融合，但是也存在EML4-NTRK3基因融合，因此当形态学像婴儿型纤维肉瘤时，用NTRK3断裂重排探针检测比用ETV6探针更实用，这也适用于与婴儿型纤维肉瘤相对应的先天性中胚层肾瘤。

▲图1：低倍镜下胶原背景中见比较一致的肿瘤细胞（A）；肿瘤由增生的浆细胞样细胞组成，有淋巴细胞浸润（B）；少数肿瘤细胞核大而深染（C）；也可见少量核分裂象（D）。

Davis等人用下一代测序技术对6例ETV6-NTRK3基因融合阴性的婴儿型纤维肉瘤样病例进行检测发现有NTRK基因重排，其中4例是TMP1-NTRK1基因融合，1例为LMNA-NTRK1基因融合，1例为EML4-NTRK3基因融合。这些肿瘤显示浸润性婴儿型纤维肉瘤或脂肪纤维瘤病样形态，通常表达CD34和 CD30，SMA和S100表达不定。虽然没有像脂肪纤维瘤病样神经肿瘤那样出现S100弥漫强阳性的病例，但是所有病例均表达NTRK1。Rudzinski等人用免疫组化方法检测pan-Trk和TrkA在具有NTRK基因重排肿瘤中的敏感性和特异性，研究发现pan-Trk的敏感性和特异性分别为97%和98%，TrkA的敏感性和特异性分别为100% 和63%。

Doebele等人对1例类似的成人患者用下一代测序技术检测也发现具有LMNA-NTRK1基因融合,该患者用TRK抑制剂LOXO-101治疗有明显的疗效。Laetsch等人发表的一项关于TRK激酶抑制剂Larotroctinib的1期试验结果表明，具有NTRK基因融合的儿童实体瘤患者显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，并且对该药物具有良好的耐受性。

七、婴幼儿原始黏液样间叶性肿瘤

2006年，Alaggio等报道了6例（3例为先天性）先前未见过的发生于婴儿躯干、四肢和头颈部呈浸润性生长的软组织肿瘤，这些肿瘤形态学上类似于婴儿型纤维肉瘤（图2A），但无ETV6-NTRK3基因融合。肿瘤形态表现为在黏液样基质中可见梭形、多边形和圆形肿瘤细胞弥漫增生。不同病例中的细胞密度各异，可见模糊的结节和胶原化，以及纤细的血管网（图2B）。作者将该类肿瘤命名为“婴幼儿原始黏液样间叶性肿瘤”。

▲图2：富于细胞区类似婴儿型纤维肉瘤，细胞稀疏区可见黏液样背景（A）；瘤细胞间可见纤细的弧形血管结构（B）。

2016年，Kao等人发现婴幼儿原始黏液样间叶性肿瘤与肾脏透明细胞肉瘤及圆细胞未分化肉瘤具有相同的遗传学改变，即伴有BCOR外显子16短串联重复序列（Recurring internal tandem duplication of BCOR exon 16）。BCOR蛋白除了在肾脏透明细胞肉瘤及圆细胞未分化肉瘤表达外，还可以在部分滑膜肉瘤和少数横纹肌肉瘤中阳性表达，在低度恶性纤维黏液样肉瘤中阴性表达。2017年，Santiago等人发现用免疫组化方法检测BCOR和BCL-6这两个指标可以有效鉴别婴幼儿原始黏液样间叶性肿瘤和婴儿型纤维肉瘤，因为BCOR和BCL-6仅在婴幼儿原始黏液样间叶性肿瘤中表达。婴幼儿原始黏液样间叶性肿瘤除了需要和婴儿型纤维肉瘤鉴别外，还需和脂肪母细胞瘤、低度恶性纤维黏液样肉瘤和横纹肌肉瘤等进行鉴别。

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【参考文献】

[1] Haller F,et al. Paediatric and adult soft tissue sarcomas with NTRK1 gene fusions: a subset of spindle cell sarcomas unified by a prominent myopericytic/ haemangiopericytic pattern. J Pathol. 2016.

[2] Doebele RC,et al. An Oncogenic NTRK Fusion in a Patient with Soft-Tissue Sarcoma with Response to the Tropomyosin-Related Kinase Inhibitor LOXO-101. 2015.

[3] Davis JL,et al. Infantile NTRK-associated Mesenchymal Tumors. 2018.

[4] Rudzinski ER,et al. Pan-Trk Immunohistochemistry Identifies NTRK Rearrangements in Pediatric Mesenchymal Tumors. 2018.

[5] Laetsch TW,et al. Larotrectinib for paediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusions: phase 1 results from a multicentre, open-label, phase 1/2 study. 2018.

[6] Kohsaka S,et al. Pediatric soft tissue tumor of the upper arm with LMNA-NTRK1 fusion. 2018.

[7] Church AJ,et al. Recurrent EML4–NTRK3 fusions in infantile fibrosarcoma and congenital mesoblastic nephroma suggest a revised testing strategy. 2018.

[8] Kao YC,et al. Recurrent BCOR Internal Tandem Duplication and YWHAE-NUTM2B Fusions in Soft Tissue Undifferentiated Round Cell Sarcoma of Infancy: Overlapping Genetic Features With Clear Cell Sarcoma of Kidney. 2016.

[9] Kao YC,et al. BCOR Overexpression Is a Highly Sensitive Marker in Round Cell Sarcomas With BCOR Genetic Abnormalities. 2016.

[10] Santiago T,et al.Recurrent BCOR internal tandem duplication and BCOR or BCL6 expression distinguish primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy from congenital infantile fibrosarcoma. 2017.