编译整理：强子

一文掌握乳腺大汗腺型病变（一）

一文掌握乳腺大汗腺型病变（二）

大汗腺型小叶原位癌

大汗腺型小叶原位癌似乎仅见于多形性小叶原位癌或相应大汗腺亚型。最初报道的大汗腺型小叶原位癌病例中，由于肿瘤细胞具有大量泡沫状、颗粒样胞质，因此曾被称为组织细胞样小叶原位癌，并被认为是组织细胞样亚型浸润性小叶癌的前驱病变。曾有作者将大汗腺型多形性小叶原位癌定义为：黏附性差的细胞在导管内呈实性生长，免疫组化不表达E-cadherin，大量嗜酸性胞质，胞质内可见空泡，细胞核多形性中等程度至显著。该研究中大汗腺型多形性小叶原位癌主要见于绝经后女性，免疫表型一般为ER阴性、PR阴性，GCDFP-15均为阳性，约1/3病例HER2阳性。相比非大汗腺型小叶原位癌及经典型小叶原位癌来说，大汗腺型多形性小叶原位癌分子遗传学水平上具有更大的遗传学不稳定性。

乳腺浸润性大汗腺癌

2012年版世界卫生组织乳腺肿瘤分类中，其实并未将浸润性大汗腺癌单独列出，而是将其视为一种独特形态学亚型。近些年着眼于浸润性乳腺癌基因表达的研究将其归为管腔型/雄激素受体阳性（luminal androgen receptor，LAR）肿瘤（也属于三阴型乳腺癌的一种）以及分子大汗腺型乳腺癌（molecular apocrine tumour，MAT）。所谓分子大汗腺型乳腺癌是指形态学具有大汗腺分化的基础上，免疫组化ER、PR阴性，且具有管腔型分子分型特征而非基底样分子分型特征；这部分肿瘤中很多具有HER2的过表达。这类肿瘤具有雄激素受体的过表达，且相关基因的转录水平也较高。

相关进展及分类的意义在于识别出单纯型（pure）浸润性大汗腺癌，并在三阴型乳腺癌中寻找与雄激素受体相关的治疗方案。仍需再次提醒的是，2012年版世界卫生组织乳腺肿瘤分类中并未将浸润性大汗腺癌单独列出，因此本文相关讨论仅为针对较新文献的综述。

乳腺单纯型大汗腺癌 vs. 大汗腺样浸润性癌

乳腺单纯型大汗腺癌相对罕见，在乳腺浸润性肿瘤中占比不到1%。有研究者对这类肿瘤提出了严格的形态学及免疫组化标准：90%以上的肿瘤具有大汗腺型形态表现，ER、PR必须阴性，至少10%以上的肿瘤细胞AR阳性。如肿瘤仅具有相应形态学表现、或仅具有相应免疫组化表现，则最好称之为大汗腺样浸润性癌。

图6. 乳腺单纯型大汗腺癌，90%以上的肿瘤细胞呈大汗腺样形态学表现，即丰富的颗粒状、嗜酸性胞质，细胞核圆形，可见显著核仁，核浆比低。免疫组化本例90%以上肿瘤细胞为细胞核强阳性表达AR，背景中间质细胞为阴性。 

该研究者还证实，满足上述诊断标准的单纯型大汗腺癌有些（57%）为HER2阳性，有些则为三阴表型。HER2阳性组与前述分子大汗腺型乳腺癌在转录层面具有显著重叠，而三阴表型组则与前述管腔型/雄激素受体阳性肿瘤具有显著重叠。 

其实光镜下很多肿瘤类型会具有不同程度的大汗腺分化，这类情况下如相应细胞数量为10-90%之间，最好称之为浸润性癌伴大汗腺分化。与单纯型大汗腺癌相比，“大汗腺样”肿瘤一般免疫组化为ER阳性、分子分型属于管腔型。

目前对于乳腺组织细胞样癌（histiocytoid carcinoma）的相关标准仍有一定争议，大部分研究提示这是浸润性小叶癌的亚型之一，主要由大量泡沫状、颗粒样胞质的肿瘤细胞构成。形态学及免疫组化方面与大汗腺癌有一定相似性，如均表达GCDFP-15。ER及PR表达结果不一。本文作者提出，这种情况下如不能严格满足前述单纯型大汗腺癌的诊断标准，则最好将其称为大汗腺样组织细胞样癌。

此前仅根据形态学而诊的浸润性大汗腺癌其发病年龄、影像学特点等似乎与非特殊类型浸润性癌无差别。目前严格按照形态学及免疫组化标准诊断的单纯型大汗腺癌研究中，尽管资料尚少，但相关结果表明这组肿瘤可能临床更具侵袭。

各亚型乳腺癌中，免疫组化中AR的表达可高达91%，且常见于管腔A型肿瘤。仅就三阴型乳腺癌中AR的表达来说，相关报道中比例为0%至53%，这可能与所用方法不同有关。AR阳性在三阴型乳腺癌中的预后意义也有一定争议。但不论如何，AR阳性肿瘤中进行雄激素阻断治疗可能是一项有潜力的治疗措施。

免疫组化在乳腺大汗腺型病变分层中的作用

如前所述，乳腺浸润性大汗腺癌中AR表达结果不一，可能是所用方法或判读标准不一所致。如果严格掌握标准，乳腺病变中不管是良性、非典型还是恶性，其大汗腺型上皮均应为ER阴性、PR阴性、AR至少10%细胞为阳性。

常用于鉴别非大汗腺型非典型导管增生与普通型导管增生的CK5/6（前者阴性，后者部分阳性），在良性及非典型大汗腺型增生中一般也不表达。某些情况下CK5/6联合ER有助于鉴别大汗腺型化生（ER阴性、CK5/6阴性）和非典型导管增生（ER部分阳性、CK5/6阴性）。

肌上皮细胞标记（p53、calponin等）可用于硬化性病变中旺炽性大汗腺型非典型病变的鉴别，以避免将这种情况误判为浸润性癌。不过，良性大汗腺型病变中肌上皮细胞可并不明显、或部分缺失，不要将这种情况误判为恶性病变。

GCDFP-15常用于大汗腺型分化的标记，但由于相关标准不一，因此阳性率报道不一。仅凭形态学诊断的大汗腺癌中，GCDFP-15的阳性率高达75%；仅凭免疫组化确定的大汗腺癌中，该阳性率为71%，且肿瘤级别越高，则可能出现表达缺失。

大汗腺型导管原位癌中HER2阳性高达47%，且病变级别越高，这一阳性率越高。单纯型浸润性大汗腺癌中HER2阳性比例高达57%。因此有专家建议对于粗针穿刺活检标本中出现大汗腺型非典型增生时，可结合HER2免疫组化结果进行风险分层。需要指出的是，非典型大汗腺型病变中可见HER2弱的膜阳性结果，但强阳性表达似乎仅见于恶性的大汗腺型上皮。

有报道称恶性大汗腺型病变相比良性或交界性大汗腺型病变来说，Ki-67和p53的表达增加；有一项研究还表明p53阳性比例增加与恶性大汗腺型上皮中细胞核级别的升高有正相关。

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参考文献

1.D'Arcy Clare, Quinn Cecily.Apocrine lesions of the breast: part 1 of a two-part review: benign, atypical and in situ apocrine proliferations of the breast[J].Journal of clinical pathology,2018.

DOI:10.1136/jclinpath-2018-205484

2.D'Arcy Clare, Quinn Cecily.Apocrine lesions of the breast: part 2 of a two-part review Invasive apocrine carcinoma, the molecular apocrine signature and utility of immunohistochemistry in the diagnosis of apocrine lesions of the breast[J].Journal of clinical pathology,2018.

DOI:10.1136/jclinpath-2018-205485