近期，厦门大学附属第一医院临床医学研究院宁万山副研究员联合华中科技大学同济医学院附属协和医院团队，在国际知名期刊《Science Bulletin》（中科院一区，IF=20.7）在线发表了题为“Deep visual multi-omics reveals intra-tumor heterogeneity of gene expression and immunophenotype in colorectal cancer”的重要研究成果。该研究构建了深度视觉空间转录组与蛋白质组学策略（DVSTP），整合高分辨率病理图像与空间多组学数据，在单细胞分辨率水平解析了结直肠癌肿瘤内异质性及其免疫表型特征，为深入理解肿瘤微环境和精准治疗提供了新视角。
肿瘤内异质性（Intra-tumor Heterogeneity, ITH）是决定肿瘤生物学行为、治疗反应和患者预后的关键因素。传统测序技术如批量测序在样本处理过程中丢失空间架构和细胞类型信息；单细胞测序虽能捕获细胞组成，但无法保留空间位置信息。空间转录组学和蛋白质组学技术能实现基因和蛋白表达的空间定位，但前者的蛋白水平多为间接推断，后者受限于分辨率、检测蛋白数量且成本高昂。如何整合病理形态、空间转录组和空间蛋白质组数据，实现真正的单细胞分辨率空间多组学分析，仍是领域内的技术挑战。
图1. 3D深度视觉多组学揭示肿瘤内异质性
该研究基于123例患者队列，利用深度学习模型分析病理图像，准确识别恶性细胞、免疫细胞和基质细胞（AUC达0.940）。团队对1例Ⅱ期结直肠癌患者同一肿瘤的两个不同采样点，连续切片380张，选取其中4张进行10× Genomics Visium空间转录组测序，相邻4张进行激光显微切割联合超灵敏质谱的空间蛋白质组分析；利用自编码器深度学习模型，将高分辨率病理图像（形态学特征）与两套分子数据（mRNA与蛋白）进行空间对齐与整合，构建了深度视觉空间转录组与蛋白质组学策略，实现了肿瘤的三维重建和单细胞分辨率分析（图1）。
研究发现，mRNA与蛋白质的空间相关性仅为0.37，印证了生物学中“转录调控不等于最终功能”的非线性规律，凸显了直接观测蛋白质空间分布的重要性。通过蛋白质组层面的深度挖掘，团队精准识别出4种截然不同的肿瘤细胞亚型及9个反映异质性的元程序。尤为引人注目的是，SRSF6蛋白的高表达区域，呈现出显著的免疫细胞（CD4+、CD8+ T细胞）浸润抑制现象。进一步的体内功能实验证实，SRSF6在结直肠癌中扮演着“免疫屏障”的角色——它的过表达会加速肿瘤生长并将免疫细胞拒之门外；而抑制其表达，则能有效逆转免疫抑制微环境，激活抗肿瘤免疫。
本研究获得“四大慢病”重大专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金、湖北省科技创新重大项目和湖北省创新研究群体项目支持。华中科技大学同济医学院附属协和医院王征教授、王琳教授、王国斌教授为该论文的共同通讯作者；雷世俊、厦门大学附属第一医院宁万山、张红艳、厦门大学附属第一医院陈群为该论文的共同第一作者。
第一作者简介
宁万山，厦门大学附属第一医院临床医学研究院副研究员，福建省高层次C类人才，福建省优青，厦门市高层次C类人才和厦门市“青鹭英才”优培计划引进人才。厦门市免疫协会常务委员、Heart and Mind期刊青年编委。近年来，以通讯/第一作者（含共同）在Nature Biomedical Engineering、Immunity、National Science Review、Circulation Research和npj Digital Medicine等顶级期刊发表SCI研究论文30余篇，其中IF大于10的15篇；申请发明专利25项，已授权发明专利17项，获软件著作权2项。主持国家自然科学基金青年项目、中国博士后基金特别资助项目、中国博士后基金面上项目、福建省优青项目、福建省引导性项目和福建省卫生健康中青年骨干项目等基金；参与国家科技创新2030—“脑科学与类脑研究”重大项目、国家重点研发计划和国家自然科学基金重点项目等国家项目。
陈群，博士，厦门大学附属第一医院副研究员、厦门市免疫学会青年委员。主要从事医工交叉研究，聚焦于多组学与人工智能融合的疾病精准医学。研究特色在于整合大规模人群队列与动物模型的多维数据，利用生成式Transformer、机器学习等算法，系统揭示疾病多病共存的核心分子驱动机制，构建“分子数字孪生”系统实现个体化干预窗口量化。主持福建省自然科学基金等项目1项，以共一或者通讯作者发表SCI期刊论文7篇，第一发明人专利授权1项，申请2项。
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