靶向治疗时代的肺癌病理诊断难点（二）

强子华夏病理 2024-01-12 6030 评论

[导读] 编译整理：强子

实践难点及陷阱

肺癌组织病理诊断的难点之一是低分化肿瘤、或并无典型免疫组化特征的肿瘤。肺腺癌中约10-20%为完全TTF-1阴性，高达10%的病例为TTF-1和Napsin A均为阴性，其中部分为黏液腺癌。这种情况下，需要排除转移性肿瘤。如果病理医师可以获取医疗记录，则应复习相关资料及病史、影像学检查等。不过还是推荐详细询问的方式获取相关信息。一定要避免不惜一切代价应用多项免疫组化指标的方法，因为这会耗费后续分子检查所需的标本。

免疫组化解读中的另一个常见问题是同一肿瘤细胞既表达TTF-1、又表达p40。这种病例大部分是肺腺癌。对于部分腺样区域表达TTF-1、鳞状区域表达p40的病例来说，需要考虑腺鳞癌可能；不过只有在切除标本中才能做出这一诊断。

靶向治疗时代的肺癌病理诊断难点（二）图3.（A、B）具有腺样及实性结构的非小细胞肺癌，实性区域p40阳性（C），腺样区域TTF-1/Napsin A阳性（D，图中棕色为TTF-1，红色为Napsin A）。这样的病例可能是腺鳞癌，但很多情况下会存在某些陷阱，比如腺癌也可能会有局灶的鳞癌标记表达。

还有些病例中的肺部肿瘤或纵隔淋巴结肿瘤考虑来自此前确诊的、非肺部原发肿瘤。这种情况下免疫组化标记一定要纳入TTF-1，才能不漏掉肺部原发的腺癌，且同时可以节省组织用于分子检测。

肺腺癌的某些形态学表现可能也会造成鉴别诊断困难，具体如黏液性、肠型的形态，会和胃肠道、甚至子宫来源的腺癌混淆。肺部浸润性黏液腺癌的免疫表型一般并不表达TTF-1，因此如果此前有胃肠道原发肿瘤的病史，则要鉴别肺部原发浸润性黏液腺癌、还是转移性，可能需要多学科讨论。

靶向治疗时代的肺癌病理诊断难点（二）图4.（A）肺部浸润性黏液腺癌活检，本例为肺部原发，免疫组化CK7为弥漫、强阳性（B），且CDX2（胞质棕色着色）和CK20（细胞核红色着色）双染均为阳性（C），TTF-1（棕色着色）和Napsin A（红色着色）双染，肿瘤为TTF-1阳性而Napsin A阴性（相邻肺实质有着色）。这一免疫组化结果其实无法完全和胃肠道的黏液性肿瘤鉴别开；这种情况下需多学科讨论，尤其关注其他部位黏液性肿瘤的病史。

另一常见问题在于非吸烟者肺部或纵隔淋巴结的鳞状细胞癌。需要询问是否有口咽食管或颈部鳞状细胞癌的病史。这种情况下，免疫组化p16阳性则倾向于HPV相关的转移癌。

小活检标本中遇到类癌和非典型类癌的情况较为少见。由于类癌和非典型类癌的区分需要在核分裂最活跃的区域计数、根据每2mm²的核分裂数量

靶向治疗时代的肺癌病理诊断难点（二）图5.一例经支气管活检、貌似小细胞肺癌的神经内分泌肿瘤。（A）HE切片中，可见显著挤压假象，导致细胞呈小而蓝染；（B）免疫组化CD56弥漫强阳性。根据上述情况，本例考虑小细胞肺癌可能。不过，组织不足以进行Ki-67免疫组化检测。加之临床信息倾向于良性诊断，因此这种情况下最好诊断为神经内分泌肿瘤。

PET检测高摄取而支气管内超声引导下所得标本为非恶性的情况中，相对常见的还有碳末沉着症。

其实小活检或细胞学标本中小细胞肺癌的诊断一般并不是特别困难。小细胞肺癌的核分裂活性高，有大量凋亡小体，且存在挤压假象。一般一种以上的神经内分泌标记免疫组化阳性，如Syn和CD56。不过，小细胞肺癌也存在诸多亚型，其中有些并不表达神经内分泌标记。某些情况下还会有小细胞肺癌和非小细胞肺癌的形态学混杂，部分病例是酪氨酸激酶抑制剂治疗后腺癌的小细胞肺癌转化。因此了解病史非常重要。这种病例要做分子检测来确定是否有耐药突变的存在。

靶向治疗时代的肺癌病理诊断难点（二）图6.肺腺癌酪氨酸激酶抑制剂治疗后的小细胞肺癌转化。本例患者此前诊断为EGFR突变阳性的肺腺癌，经酪氨酸激酶抑制剂治疗；本次活检形态学符合小细胞肺癌转化（A）；免疫组化TTF-1弥漫强阳性（B），Syn弥漫强阳性（C），Ki-67增殖指数为50%。这种情况下要加做分子检测来证实是否存在耐药突变T790M或其他分子异常。

还有些病例形态学是非小细胞肺癌、但免疫组化弥漫表达神经内分泌标记（如Syn或CD56）。这种情况下要注意大细胞神经内分泌癌的可能，但活检标本中不能做出这一诊断。也并不建议在没有神经内分泌分化证据的活检标本中进行神经内分泌免疫组化标记检测，因为不管是腺癌、还是鳞癌，所有的非小细胞肺癌都可能出现免疫组化局灶表达神经内分泌标记。

非小细胞肺癌形态学表现中，另一个有趣的形态是酪氨酸激酶抑制剂治疗后可能会出现肉瘤样特征。这种情况下会有vimentin表达增加、E-cadherin表达缺失、腺癌或鳞癌标记物表达减少或不表达。

靶向治疗时代的肺癌病理诊断难点（二）图7.多形性（肉瘤样癌）伴残余鳞状分化。本例形态学为梭形及上皮样细胞构成（A），免疫组化p63在部分肿瘤细胞有表达（B），vimentin表达增强（C），E-caherin表达完全缺失（D）。这种情况下，p63残余阳性提示鳞状细胞癌的去分化。部分病例中，可能未见分化成分。具有这种形态的肿瘤二代测序可能会发现有14号外显子的跳跃突变。