乳腺大汗腺病变（二）

强子华夏病理 2022-07-05 456 评论

[导读] 编译整理：强子

恶性大汗腺病变

1. 大汗腺型导管原位癌

大汗腺型导管原位癌视为导管原位癌的亚型之一。与其他类型导管原位癌一样，细胞核的级别可为低、中、高不等，且大汗腺型导管原位癌的结构也呈类似谱系。可能会有管腔内坏死、钙化、导管周围改变，且更常见于高级别大汗腺型导管原位癌。因为存在上述特征、且有显著的细胞核多形性及异常核分裂，因此高级别大汗腺型导管原位癌一般容易识别和诊断。

图1. 高级别大汗腺型导管原位癌。细胞具有显著核多形性，有异常核分裂。本例中，导管周围有致密的慢性炎症表现。

乳腺大汗腺病变（二）

非高级别的大汗腺型导管原位癌形态学表现更为轻微。关于大汗腺型导管原位癌和非典型大汗腺增生的鉴别，已提出了多项标准：有人根据细胞及细胞核非典型程度、范围4mm的标准将非典型大汗腺增生分为导管原位癌、局灶导管原位癌、交界性导管原位癌、非典型，这一方案似乎有用，但并未在随访研究中验证；还有人用大于2mm作为标准（和经典型导管原位癌相同）并结合受累结构中的细胞学非典型、完全形成导管原位癌的结构特征来做鉴别。尽管临床随访数据有限，真正的生物学意义还不确定，但后面这种方案更符合目前用于鉴别导管原位癌和非典型导管增生的标准，且可用的证据表明似乎最实用。

总之，非高级别的大汗腺型导管原位癌诊断应考虑：累及导管/腺泡的增生大汗腺细胞其非典型是否达到了细胞核大小之间的差异至少是3倍、结构特征是否已完全符合导管原位癌（实性、筛状、微乳头状）、范围是否大于2mm。可能并无核分裂及坏死。可有导管周围炎症及纤维化，这种情况下有助于确定病变为大汗腺型导管原位癌。病变性质和范围不能完全符合上述标准的病变，将其归为非典型大汗腺增生可能更合适。

图2. 非高级别的大汗腺型导管原位癌，细胞非典型为轻度（细胞核大小差异至少为三倍），结构复杂。本例中，管腔内的早期坏死表现有助于诊断。

乳腺大汗腺病变（二）

大汗腺型导管原位癌目前还没有广为接受的分级方案。Leal等人结合细胞核级别、有无坏死，将大汗腺型导管原位癌分为低级别、中级别、高级别，且称高级别与Ki67增殖指数、HER表达、伴有浸润性癌之间有显著相关性。

实际工作中，由于存在明确的细胞特征及结构特征，且常伴坏死、钙化、导管周围改变，因此诊断高级别大汗腺型导管原位癌相对容易。非高级别大汗腺型导管原位癌的识别和准确诊断难度更大，且这种情况与大汗腺非典型增生的鉴别要比区分中级别、高级别的临床意义更大。

免疫组化方面，大汗腺型导管原位癌一般AR阳性，ER和PR阴性。有报道称高达47%的大汗腺型导管原位癌表达HER-2，且高级别病变中的阳性率更高。

2. 大汗腺型小叶原位癌

小叶原位癌中大汗腺形态的最初报道中，将一例胞质丰富、泡沫状、颗粒状的病例描述为“组织细胞样导管原位癌”，还有一例描述为“大量颗粒状、致密嗜酸性胞质，细胞核空泡状，有显著核仁”。这两个病例均表达GCDFP-15，证实有大汗腺分化。按照现在的标准，这两个病例应归为多形性小叶原位癌。最近报道了一例GCDFP-15阳性多形性小叶原位癌伴浸润性大汗腺癌的病例，作者提出这两种瘤种之间可能存在致病机制方面的相关性，因为二者均为三阴表型。

还有报道称13例大汗腺型多形性小叶原位癌大部分为绝经后。该研究中大汗腺型多形性小叶原位癌的定义是“无黏附性的细胞呈实性导管内增生，免疫组化E-cadherin细胞膜表达缺失，有胞质内空泡，大量嗜酸性胞质，细胞核多形性中等至显著”。所有病例均表达GCDFP-15，80%（n=10）为ER、PR阴性，31%（n=4）为HER-2扩增。比较基因组杂交分析表明，大汗腺型多形性小叶原位癌相比经典多形性小叶原位癌和经典小叶原位癌来说，基因组不稳定的程度更高。后续有研究得出了类似结果。

迄今为止最大规模的大汗腺型多形性小叶原位癌研究对其特征进行了全面阐述。该研究纳入的34个病例有23例伴浸润性小叶癌；其中对大汗腺型多形性小叶原位癌的定义是形态学表现为“多形性细胞导致终末导管小叶单位扩张，细胞胞质丰富、嗜酸性，偶为颗粒状胞质，细胞间黏附性差，有坏死及钙化”。该研究中每一例均为AR阳性、E-cadherin阴性，未进行GCDFP-15检测。大部分病例伴有较低级别的小叶原位癌。除大汗腺型多形性小叶原位癌中Aurora激酶A表达增加外，大汗腺型与非大汗腺型多形性小叶原位癌之间未见明显临床病理差异；纯粹大汗腺型多形性小叶原位癌相比伴浸润性癌的病例来说，也未见临床病理差异。二代测序，大汗腺型多形性小叶原位癌未见特异性分子改变。与其他研究结果不同的是，该研究中68%的病例为ER阳性，35%的病例为PR阳性；HER-2阳性率与其他研究近似。

大汗腺型多形性小叶原位癌形态学上可能会类似高级别大汗腺型导管原位癌。有助于鉴别的特征在于：大汗腺型多形性小叶原位癌中呈富于细胞的实性排列，无黏附性，同时有经典型或旺炽性小叶原位癌，免疫组化E-cadherin细胞膜着色缺失。

图3. 伴大汗腺形态的小叶原位癌，HE切片所见（A）及免疫组化E-cadherin（B），后者无细胞膜着色。

乳腺大汗腺病变（二）

多形性小叶原位癌和大汗腺型多形性小叶原位癌的自然病史相关数据有限。非经典型小叶原位癌研究中，报道称高达50%在切除标本中发现更严重病变。局部切除后的复发率0%至57%不等。有研究在大汗腺型多形性小叶原位癌和多形性小叶原位癌中发现复发率分别为18%、28%。尽管切缘阳性对于复发的影响还不明确，但相关研究结果支持手术切除达到切缘阴性；且目前的世界卫生组织著作中建议对于所有的旺炽性及多形性小叶原位癌病例均应报告切缘状态。大汗腺型多形性小叶原位癌的生物学行为似乎与多形性小叶原位癌相似，目前的研究结果表明应按照多形性小叶原位癌及导管原位癌的方案进行处理。