[导读] 编译整理：强子
大汗腺细胞在乳腺中极为常见，一般被视为化生性表现。不过，乳腺中可以出现良性、非典型、恶性的大汗腺病变。爱尔兰圣文森特大学医院病理专家Quinn等人在《Virchows Arch》杂志发表综述，对乳腺大汗腺病变进行了详尽总结。为帮助大家更好的了解相关问题并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。
简介
乳腺中的大汗腺细胞极为常见，是一种化生性表现。形态学方面，大汗腺细胞一般呈立方状或柱状表现，且常伴胞质顶端空泡状（apical blebs）或顶浆分泌（snouts）。目前认为大汗腺细胞有两种形态学亚型：A型细胞的特征是胞质致密、嗜酸性，常有核上空泡，且其中富于含铁血黄素；B型细胞胞质泡沫状，其中有多个可融合在一起的空泡。这两种细胞的细胞核均为圆形，其大小可有一定差异，且常有显著核仁。也正是因为显著核仁，加之大汗腺改变常见结构复杂表现，因此乳腺大汗腺病变的精准诊断常有一定难度。
免疫组化方面，正常大汗腺细胞表达低分子量CK如CK8/18，并表达EMA、AR、GCDFP-15及GCDFP-24、GCDFP-44。GCDFP是AR靶向基因的催乳素诱导蛋白产物，常用作良性及恶性病变中大汗腺分化的标记。此外，大汗腺细胞并不表达ER或PR，HER-2一般也是阴性的。不过，有些病变中的细胞是介于大汗腺分化和柱状细胞改变之间的中间状态。
良性大汗腺病变
囊性改变中的大汗腺化生
育龄期女性的乳腺常见囊肿形成，乳腺囊肿也是最常见大汗腺化生的良性改变。相关囊肿可以是单一、多灶，或同时合并其他良性改变，后者常称为纤维囊性改变。根据乳腺囊肿内容物成分的不同，可以分为两类，但这两种囊肿内均有大汗腺细胞，且并无生物学方面的差异；不过也有研究认为囊肿内容物中钠与钾比例高的情况下，AR和HER2阳性几率升高。
乳腺囊肿出现大汗腺化生时，衬覆上皮可为单层、扁平、非增生性的大汗腺上皮细胞，且与后续恶性病变的发生之间未见相关性。囊肿衬覆的大汗腺上皮也可出现一定程度的微乳头状结构及乳头状结构，称之为乳头状大汗腺改变。有研究根据大规模、广泛随访数据将乳头状大汗腺改变分为单纯性、复杂性、高度复杂性，其中单纯性是指大汗腺细胞局灶至少3层或以上，部分形成细胞簇，基底部较顶端更宽，但细胞簇相互之间并无连接；复杂性是指细胞簇的乳头要比单纯性增生时更高，且基底部更宽，且有在管腔内相互连接成网的趋势；高度复杂性则指乳头显著拉长、细胞2-3层，常见网状结构。
图1. 衬覆单层扁平大汗腺上皮的良性囊肿。
图2. （a）单纯性乳头状大汗腺改变，其中的大汗腺细胞局灶三层或更多、形成细胞簇，基底部较顶端更宽，无相互沟通的网状结构；（b）复杂性乳头状大汗腺改变，此时形成的结构比单纯性乳头状改变时更宽、更高，且有在管腔内交织成网的趋势。
统计学分析发现，单纯性及复杂性乳头状大汗腺改变女性后续发生恶性病变的风险主要取决于是否同时存在异型性；高度复杂性乳头状改变的女性后续发生恶性病变风险较高，且与是否存在异型性无关，但由于相关结果较少，因此并未见统计学意义。因此作者指出：尽管区分乳头状大汗腺改变的亚型并无生物学意义，但识别出高度复杂的亚型对避免将其误判为异型性或原位癌改变还是很关键的。平坦型及乳头状大汗腺上皮中均可见细胞核大小之间存在差异，但相互差别不大于三倍。
免疫组化CK5/6常用于鉴别非大汗腺型非典型导管上皮增生（病变细胞并不表达CK5/6）和普通型导管上皮增生（仍有部分细胞表达），但该标记在良性及非典型大汗腺增生中均为阴性，因此这种情况下无鉴别意义。CK5/6联合ER，可能有助于某些情况下大汗腺化生（ER和CK5/6阴性）和非典型导管上皮增生（ER阳性、CK5/6阴性）的鉴别。
硬化性腺病、放射状瘢痕及乳头状瘤中的大汗腺改变
大汗腺改变也可见于硬化性腺病、放射状瘢痕及乳头状瘤中，“大汗腺型腺病”曾用于泛指这种情况下的大汗腺改变，也曾仅用于硬化性腺病中的大汗腺改变、或用于形容腺肌上皮瘤的一种亚型。实际工作中，应报告具体的病变类型、并备注同时有大汗腺改变，如导管内乳头状瘤伴大汗腺改变；这样可以避免某些混淆，且更有利于影像-病理的结合。
目前，大汗腺型腺病仅用于形容伴大汗腺改变的硬化性腺病。这种情况下的细胞核大小差异不能超过3倍。旺炽性大汗腺型腺病可能会误判为浸润性癌，尤其粗针穿刺活检标本中。肌上皮细胞标记有助于准确判定。不过，良性大汗腺病变中可能会有肌上皮细胞表现不明显或部分缺失的情况，了解这一点有助于避免过诊断为恶性病变。
图3. 伴大汗腺改变的硬化性腺病，可称为大汗腺型腺病。
纤维腺瘤及错构瘤中的大汗腺改变
具有3mm以上的囊肿、硬化性腺病、上皮增生、或乳头状大汗腺改变的纤维腺瘤称之为复杂性纤维腺瘤，1994年时有报道称这种情况下发生恶性病变的几率增加。不过，进一步研究并未证实这一点。
约10%的纤维腺瘤中可见乳头状大汗腺改变，罕见非典型改变。纤维腺瘤中存在乳头状大汗腺改变和其他良性改变，部分病变中可能是错构性质而并非肿瘤性改变。大汗腺改变也可见于错构瘤，但未见于叶状肿瘤，可能由于后者具有克隆性改变。部分病例中，良性纤维-上皮性病变中存在大汗腺改变可能有助于鉴别纤维腺瘤和良性叶状肿瘤。
未完待续
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参考文献
Quinn CM, D'Arcy C, Wells C. Apocrine lesions of the breast. Virchows Arch. 2022;480(1):177-189.
doi:10.1007/s00428-021-03185-4
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