导读：

对肿大淋巴结活检的目的是区分良恶性，根据形态学模式而选择适当的辅助检测手段（如特殊组织化学染色、免疫组化、血清学和分子遗传学）可以提供准确的诊断，但这些辅助检测方法的适当选择取决于病理医生对形态学的正确认识。Tzankov A和Dirnhofer S于2018年在《Seminars in Diagnostic Pathology》杂志上发表了一篇综述《A pattern-based approach to reactive lymphadenopathies》。本文对该综述主要内容进行翻译如下。

（一）滤泡增生模式的淋巴结病

滤泡增生包括：反应性次级滤泡增生、初级滤泡或套区增生、纯边缘区增生、生发中心进行性转化、血管滤泡淋巴样（胸腺瘤样）增生。

（1）反应性次级滤泡增生是指次级滤泡数量和体积增大的良性淋巴结病。增生的生发中心具有极化现象（由于切面原因不一定所有滤泡都存在此现象）：暗区为中心母细胞和易染体巨噬细胞，核分裂象多；淡染区（明区）为中心细胞和前体浆细胞（polytypic plasma cells，可以用CD38来识别）。滤泡形态和大小与具体的病因有关。在儿童/年轻成人和免疫调节异常者（如HIV感染、梅毒和自身免疫性疾病），增生的滤泡可能非常大、融合或出现破坏（滤泡溶解）或形状怪异。

梅毒性淋巴结病除了滤泡增生外，淋巴结被膜增厚，被膜、血管周围和滤泡间浆细胞增多，有静脉炎和上皮样微小肉芽肿形成，疾病晚期可有内皮细胞乳头状增生。免疫组化或银染可以显示螺旋体。除了微小肉芽肿，梅毒性淋巴结病还让人想起II型IgG4相关淋巴结病。

具有自身免疫性疾病如类风湿关节炎、干燥综合征的淋巴结病可见滤泡增生伴滤泡间浆细胞增多和窦内中性粒细胞增多，但无静脉炎表现以及淋巴结被膜无浆细胞浸润。

反应性次级滤泡增生主要和滤泡性淋巴瘤【低倍镜下，淋巴滤泡背靠背或延深至包膜外，套区变薄，可以观察到滤泡增生没有的伴随硬化和显著的血管（“血管炎样”）浸润；高倍镜下，肿瘤性滤泡缺乏极化现象，易染体巨噬细胞和浆细胞很少】及其他具有滤泡样结构的B细胞淋巴瘤【儿童型滤泡性淋巴瘤、伴IRF4基因重排大B细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤伴滤泡植入（Marginal zone B-cell lymphoma with follicular colonization ）】进行鉴别。

（2）初级滤泡或套区增生比较少见，由童贞B细胞组成。需要与Castleman’s病、套区增生型套细胞淋巴瘤（CyclinD1+、CD5+、SOX11+、P27-）和小淋巴细胞B细胞淋巴瘤（CD5+、CD23+、LEF1+）早期浸润进行鉴别。

（3）纯边缘区增生在淋巴结比较少见（多见于肠系膜淋巴结，但很少进行活检），脾脏相对常见。边缘区增生即为单核样B细胞增生，由淡染的中等大小淋巴细胞呈片状组成。如果见到这三种现象（滤泡内或滤泡周围有成簇的上皮样组织细胞、单核样B细胞增生、滤泡增生）应考虑弓形虫的可能。需要鉴别的疾病还有利什曼原虫病性淋巴结病（用吉姆萨染染色法找Donovan体包涵体，也可用CD1a进行免疫组化染色）。

（4）生发中心进行性转化（PTGC）常表现为累及颈、腋或腹股沟的单个淋巴结无症状性肿大，好发于年轻男性。手术切除通常可以治愈，但也可以局部复发，也可以与结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤同时或先后发生。PTGC表现为单个或多个生发中心被IgD阳性的套区细胞浸润，融合形成大结节，常与反应性滤泡同时存在。PTGC失去PD1阳性滤泡辅助性T细胞的极性分布，而B-母细胞（B-blast）周围出现PD1阳性T细胞的玫瑰花结并不是PTGC的特征。PTGC主要与结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（常掩盖淋巴结结构，不与反应性滤泡混合存在；有明确的大细胞，即所谓的爆米花细胞，其周围有PD1阳性的玫瑰花结样T细胞围绕）、IV型IgG4相关淋巴结病（有静脉炎、硬化、包膜增厚、浆细胞增多、IgG4阳性细胞为主的特征）和旺炽型滤泡性淋巴瘤（floral variant of FL）进行鉴别。

（5）血管滤泡淋巴样（胸腺瘤样）增生表现为萎缩的生发中心呈“剥洋葱皮”样，由Castleman首次描述。常见于玻璃样血管变型和浆细胞型Castleman病。需与套区增生型套细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和C型HIV相关淋巴结病进行鉴别。

（二）滤泡间、副皮质区和混合型增生模式的淋巴结病

（1）滤泡外B细胞增生（extrafollicular proliferation of B-cells）好发于近心端淋巴结（lymph nodes proximal）、黏膜组织和脾脏。表现为淋巴结结构存在，缺乏滤泡增生，副皮质区因中心母细胞、免疫母细胞和浆母细胞浸润而扩大。免疫表型变化反应了母细胞形态变化，即不同程度表达CD20、CD30、CD79a、CD138、IRF4和PAX-5，几乎只表达IgM。缺乏滤泡增生的滤泡外B细胞增生需要与具有大细胞形态的淋巴瘤进行鉴别，如HL、T细胞/组织细胞丰富的LBCL、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和ALCL（尤其是淋巴组织细胞亚型）。

（2）结节性副皮质区T细胞增生（Nodular paracortical T-cell hyperplasia）由小T细胞结节状增生伴淡染的指状突树突状细胞（interdigitating dendritic cells）及呈现出斑驳外观的朗格汉斯细胞混合而成。常见于反应性病变，尤其是皮病性淋巴结炎。类似的改变可能为蕈样霉菌病病早期淋巴结浸润。

（3）副皮质区增生（Paracortical hyperplasia）是伴有免疫母细胞、浆细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞和偶尔出现的R-S样细胞及血管增生，是药物诱导的淋巴结病的典型表现。如上所述，可以看到皮肤病变和轻度滤泡增生，以及包膜破裂。这一过程被称为“药物诱发的假性淋巴瘤”或“免疫母细胞淋巴结病”，并记录了各种药物，特别是苯妥英、卡马西平、别嘌呤醇、磺胺、甲巯咪唑、拉莫三嗪、加巴喷丁、奈韦拉平，以及预防乙肝病毒的疫苗。这是所谓的药物诱发超敏综合征（DHS）的一个主要特征，患者具有各自的药物遗传和免疫遗传多态性。最需要与血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）和III型IgG4相关淋巴结病（弥漫性滤泡间增生，有浆细胞、浆母细胞和嗜酸性粒细胞浸润）进行鉴别。除了许多类似于AITL的组织病理学特征，DHS在临床上也类似于AITL(皮肤变化、高γ球蛋白血症、器官肿大、发热)，因此鉴别诊断具有挑战性。提示药物性淋巴结炎的显著特征包括临床相关暴露史，明显的嗜酸性粒细胞增多，实验室发现提示噬血细胞综合征，抗HHV6滴度增加，以及组织病理学上明显的嗜酸性粒细胞增多，局灶坏死，无明显窦内生长，缺乏滤泡树突细胞增生，缺乏EBV+感染的B细胞数量增加，缺乏非典型透亮T淋巴细胞簇。由于III型IgG4相关淋巴结病表现为弥漫性滤泡间的浆细胞、浆母细胞和嗜酸性粒细胞浸润，这种鉴别诊断也应通过适当的临床病理检查排除。

（4）混合型增生是指滤泡和滤泡间增生，常见于Kimura's 病（偶尔在生发中心出现蛋白质沉淀和/或嗜酸性粒细胞微脓肿）。需要鉴别诊断的疾病包括上皮样血管瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、寄生虫感染、药物相关性淋巴结病、具有嗜酸性粒细胞的淋巴瘤（如霍奇金淋巴瘤和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤）、慢性嗜酸性粒细胞白血病或伴嗜酸粒细胞增多和重现性（酪氨酸激酶）基因重排的髓系/淋系肿瘤。

（三）弥漫性增生模式的淋巴结病

（1）弥漫性（免疫母细胞）副皮质区增生【Diffuse (immunoblastic) paracortical hyperplasia】伴淋巴结结构部分消失是病毒性淋巴结病最常见的形态模式，尤其是与急性疱疹家族病毒感染有关。典型疾病是传染性单核细胞增多症（IM）。表现为副皮质区斑驳状扩大，易见免疫母细胞和凋亡现象；淋巴窦密度增加，窦内充满免疫母细胞、单核细胞样B细胞和较小的淋巴细胞；偶尔可见地图样坏死和孤立的R-S样细胞。B细胞染色显示了从小淋巴细胞、浆细胞、单核细胞B细胞到免疫母细胞、中心细胞和浆细胞的大小变化；免疫组化染色显示CD8阳性细胞比CD4多，偶尔T免疫母细胞和CD7表达减少；大细胞CD30和CD45阳性、CD15阴性；重要的是，使用现代高灵敏度CD15染色程序时，单个R-S样细胞显示胞质阳性，这在巨细胞病毒（CMV）性淋巴结病中更常见；EBV检测显示III型潜伏感染，即在大和小B细胞中EBER、LMP-1和EBNA-2为阳性；FDC标记物显色显示紊乱的滤泡树突细胞网。其他病毒性淋巴结病可有相似的形态学表现；CMV感染性淋巴结病中的淋巴结结构很少明显被破坏；可见增生性滤泡、单核细胞样B细胞及典型病毒包涵体。在单纯疱疹病毒（HSV）性淋巴结病中，坏死通常更明显，细胞具有典型的Cowdry A型包涵体。CMV和HSV性淋巴结病常见于免疫缺陷患者，前者常见于HIV感染者，后者常见于B小淋巴细胞淋巴瘤/B慢性淋巴细胞白血病患者；因此，在诊断CMV和HSV性淋巴结病时需要排除是否有HIV感染或B小淋巴细胞淋巴瘤。特别是B小淋巴细胞淋巴瘤的淋巴结出现坏死时要考虑有HSV感染。由其他病毒如HHV6、水痘带状疱疹病毒和麻疹引起的淋巴结病也显示弥漫（免疫母细胞）斑驳状副皮质区增生。麻疹可见特征而不特异的Warthin-Finkledey多核细胞。然而，其他的形态学模式，如滤泡间、副皮质区和混合型增生也可见于病毒性淋巴结病。

弥漫性增生模式的淋巴结病与淋巴瘤的鉴别有一定的困难。具有以下特征提示是良性病变：淋巴结结构部分消失，可见较多凋亡细胞，缺乏嗜酸性粒细胞，具有地图样坏死或特征性病毒包涵体，淋巴窦内充满非典型淋巴细胞。根据临床症状、血清学检测、免疫表型等特征有助于诊断和鉴别诊断。另一个需要鉴别的疾病是药物引起的淋巴结病，其特征是滤泡结构变化不明显，嗜酸性粒细胞增多，偶尔出现皮肤症状，此时临床病理联系非常重要，需询问是否有用药史。

（四）组织细胞增生性淋巴结病

（1）窦组织细胞增生症（Sinus histiocytosis）是最常见的组织细胞增多的淋巴结病之一，常见于引流区的淋巴结感染或肿瘤。组织细胞在形态上一般无特殊变化，偶尔会出现印戒或粘液样外观，免疫组化CK和CD68染色有助于与转移性癌进行鉴别。特别要注意的问题是在冰冻切片时与转移癌或黑色素瘤的鉴别诊断。以下是组织细胞的形态学表现：细胞大小较一致，具有黏附性，细胞核呈圆形或卵圆形，核质比正常，染色质边缘化（marginalized chromatin），可见小核仁，核分裂象罕见。

（2）累及淋巴窦的含泡沫细胞的组织细胞反应（Histiocytic reactions with foamy histiocytes involving the sinuses）偶尔可观察到含有有色金属碎片（pigmented metal fragments）或双折射聚乙烯材料（birefringent polyethylene materials）。这种现象可发生于以下情况：淋巴管造影后、在硅胶或金属假体的引流淋巴结内、遗传性代谢性疾病，如高雪氏病（Gaucher's disease）或尼曼皮克病（Nieman-Pick disease）或血色素沉着病（hemochromatosis）、在肺部引流淋巴结（炭疽色素，anthracotic pigments）和纹身区域或脂肪组织坏死【（蜡样色素，ceroidpigment）、（脂类色素，lipochromes）】。用偏振光检查以及组织化学染色检测方法包括抗酸染色（acid-fast bacteria）、Giemsa染色、铁染色和PAS（D-PAS）、粘蛋白卡红（mucicarmine）、油红O或苏丹红B黑（Sudan B black），有助于排除或提示分枝杆菌感染、Whipple's病、遗传性储积病（hereditary storage diseases）或合成聚合物沉积（synthetic polymer depositions）。此类疾病做出明确病理诊断需要紧密联系临床。

（3）窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病（Sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy）或Rosai-Dorfman病（RDD）是一种组织细胞疾病，几乎所有病例的临床病程都有自限性。患者，通常是年轻的成年人，典型表现为大量的双侧颈部淋巴结肿大，伴有发热、盗汗、疲劳和体重减轻。自身免疫淋巴增生性综合征或IgG4相关疾病患者可表现出具有RDD样特征的淋巴结病。RDD的诊断应该导致临床检查FAS突变和RAS相关的淋巴组织增生性疾病。虽然仍被认为是一种非肿瘤性疾病，但最近在个别RDD病例中，已经报道了MAPK通路成分(包括KRAS、SMAD4和MAP2K1(但不包括BRAF))重现性的癌基因突变。RDD的实验室异常是非特异性的，包括红细胞沉降率升高和白细胞增多、高铁蛋白、高γ球蛋白血症和自身免疫性溶血性贫血。RDD也可以发生于结外部位。受累组织的形态学检查并结合免疫组化为RDD的诊断提供了依据。大量组织细胞引起窦扩张，组织细胞核圆形、淡染，通核仁明显和胞质淡染，胞质内吞噬大量的淋巴细胞、浆细胞和红细胞，即所谓的伸入现象（emperipolesis）。免疫组织化学染色显示，RDD组织细胞表达S100、CD4、CD11c、CD14、CD68和CD163 ，而CD1a和Langerin均为阴性。

（4）组织细胞增多伴噬血细胞（Histiocytic increase with hemophagocytosis）常伴有噬血细胞性淋巴组织细胞增多（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，这是一种巨噬细胞异常激活的危及生命的疾病，但在没有任何系统性疾病的患者以及接受输血的患者中也可观察到。另外，HLH患者在组织学上可能没有明显的噬血细胞现象，因此HLH的诊断必须是临床病理相结合的。HLH可分为两种（遗传）形式，一种主要形式影响年轻个体，与免疫遗传缺陷有关，特别是细胞毒性化合物或溶酶体囊泡的基因编码，另一种次要形式影响老年患者。有时也伴有免疫调节基因的隐性突变（hypomorphic mutations），主要由病毒感染引发，并伴有自身免疫性疾病或恶性肿瘤。常见的发病机制是免疫调节失调，持续的高细胞活性血症导致T细胞和巨噬细胞不受控制的活化。患者病情严重，伴有发热、皮疹和器官肿大，典型的实验室表现为双系或三系细胞减少（bi -or tricytopenia）、低纤维蛋白原血症（hypofibrinogenemia）、高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia）、高铁血症（hyperferritinemia）等。淋巴结显示组织细胞增多伴噬血细胞（图9E和F），偶尔淋巴细胞减少（原发形式多见）或伴有免疫母细胞增生（继发形式多见）。由于部分继发性HLH患者患有淋巴瘤，仔细检查淋巴结是否有肿瘤浸润是必要的。

重要的形态学鉴别诊断是没有HLH的噬血细胞症（无症状、无实验室改变、既往输血记录）、朗格汉斯细胞组织细胞增生症和RDD，以及淋巴结阿米巴病，其中各自的生物体可能显示吞噬了红细胞。一个重要的临床鉴别诊断是内脏利什曼病，但它有坏死性淋巴结病伴含Donovan包涵体的肿胀巨噬细胞（图2C）。

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