【弥漫性大B细胞淋巴瘤的鉴别诊断】

DLBCL的鉴别诊断包括造血系统和非造血系统病变（图2），包括：（1）反应性，如传染性单核细胞增多症；（2）边缘区淋巴瘤；（3）套细胞淋巴瘤：母细胞样和多形性；（4）SLL/CLL伴大细胞转化（Richter综合征）；（5）弥漫性滤泡中心细胞淋巴瘤；（6）伯基特淋巴瘤；（7）高级别B细胞淋巴瘤，非特指型或双重、三重打击淋巴瘤；（8）介于经典霍奇金淋巴瘤和DLBCL之间的B细胞淋巴瘤；（9）外周T细胞淋巴瘤，非特指型；（10）EBV+ DLBCL；（11）血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤；（12）经典型霍奇金淋巴瘤；（13）结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤；（14）髓系肿瘤；（15）浆母细胞性淋巴瘤；（16）间变性大细胞淋巴瘤；（17）原发性皮肤DLBCL，腿型；（18）原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤；（19）淋巴母细胞性淋巴瘤；（20）转移性肿瘤（恶性黑色素瘤、癌、尤文肉瘤等）；（21）母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤。

（1）反应性病变：与单核细胞增多症相关的淋巴结炎常显示数量不等的非典型细胞，具有免疫母细胞和中心母细胞的特征，或霍奇金样细胞和R-S样细胞。免疫母细胞CD45和CD30阳性，但可能表达B细胞标记物。一般来说，CD3+小T细胞占主导地位（CD4+

（2）边缘区淋巴瘤：在结内边缘区淋巴瘤中，大细胞数量的增加是很常见的，可能达到50%（不形成片状）。散在大细胞数目的增加不应与片状大细胞混淆，特别是后者与增殖增加有关（Ki-67指数）。片状大细胞的存在和/或大于50%的大细胞应增加边缘区淋巴瘤发展为DLBCL（DLBCL和结内边缘区淋巴瘤）的可能性。Kojima等报道了65例结内边缘区淋巴瘤，其中20例大细胞或片状大细胞超过50%，被分类为结内边缘区淋巴瘤和DLBCL。

（3）套细胞淋巴瘤：在组织形态学上，母细胞样和多形性套细胞淋巴瘤与DLBCL相似。此外，部分套细胞淋巴瘤可能是CD5 -或CD10+，部分 DLBCL可能是CD5+，因此显示重叠的免疫表型。套细胞淋巴瘤（母细胞样和多形性）免疫组化显示BCL1（cyclin D1）和/或SOX11的表达，FISH显示t(11;14)（CCND1重排）。典型的DLBCL（甚至是CD5+）不表达BCL1 （cyclin D1）和SOX11。SOX11的表达可能有助于鉴别一种罕见的无BCL1（cyclin D1）表达的母细胞样套细胞淋巴瘤。

（4）EBV+DLBCL：DLBCL如果EBV阳性时应诊断为EBV+DLBCL非特指型，其是2016年修订版WHO分类中的一种独立实体类型。EBV+ DLBCL显示两种不同的组织学模式：（a）单形性，表现为大细胞为主，呈弥漫性分布，与任何DLBCL一样；（b）多形性，大细胞分散在反应性背景中，有大量小淋巴细胞或组织细胞，类似于富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤。大细胞可表现为大的中心母细胞、免疫母细胞，有时也可表现为霍奇金和R-S样细胞。monts -moreno等人将多形性亚型进一步细分为三个亚组：多形性DLBCL样、多形性霍奇金样和多形性移植后淋巴组织增生性样病变。皮肤或粘膜部位出现EBV+非典型淋巴样浸润，应考虑是EBV+黏膜皮肤溃疡的可能性，特别是有免疫抑制史的患者。

（5）滤泡性淋巴瘤：DLBCL可与滤泡性淋巴瘤同时发生，此类病例应诊断为复合型淋巴瘤（滤泡性淋巴瘤和DLBCL），显示每种成分的比例。这两种成分的存在可能是在滤泡性淋巴瘤向DLBCL的组织学转变中重新出现的。滤泡性淋巴瘤结节主要由大细胞组成（中心母细胞；3b级），通过CD21、CD23和/或CD35免疫组化染色可见滤泡树突状细胞网，可将其与DLBCL区分开来。弥漫性滤泡中心细胞淋巴瘤由小淋巴细胞（1级）或中等淋巴细胞（2级）组成。弥漫浸润为主的大细胞表达CD10和BCL6被诊断为DLBCL。

图3显示了一种罕见的DLBCL，在低倍镜下呈模糊结节状，类似滤泡性淋巴瘤（缺乏CD10和BCL6表达，同时缺乏FDC网，高级别滤泡性淋巴瘤除外）。

（6）伯基特淋巴瘤：部分DLBCL可能存在伯基特淋巴瘤的免疫表型特征（CD10和CD43表达，Ki-67指数高，BCL2阴性表达缺乏）和/或遗传学特征（MYC基因重排）。约5%～17%的DLBCL仅伴有MYC基因重排。伯基特淋巴瘤有三种公认的临床变异：地方性、散发性和免疫缺陷相关。伯基特淋巴瘤的特点是中等大小的单一细胞弥漫性浸润，核仁小，可见明显星空现象。免疫表型上，伯基特淋巴瘤表达CD10（极少数阴性）、BCL6（极少数阴性）、CD43、MYC蛋白（>80%肿瘤细胞阳性）、Ki-67阳性(～100%)，BCL2一般阴性或极少数阳性（无BCL2基因易位），MUM1可阳性表达。部分伯基特淋巴瘤EBER阳性。具有多形性、以大细胞浸润为主，提示DLBCL，而不是伯基特淋巴瘤，即使有MYC基因重排。DLBCL一般可有BCL2阳性，MYC蛋白一般局灶阳性或<80%肿瘤细胞阳性，Ki-67增殖指数一般<90%。分子遗传学上，可有MYC基因、BCL2或BCL6基因易位或拷贝数增加。

（7）灰区淋巴瘤（介于经典霍奇金淋巴瘤和DLBCL之间的B细胞淋巴瘤）：灰区淋巴瘤（图4）的形态学和免疫表型特征介于经典型霍奇金淋巴瘤和DLBCL（特别是原发性纵隔大B细胞淋巴瘤[PMBL]）之间。它们最常发生在纵隔和年轻男性（PMBL在女性更常见）。在一个大宗病例中，Sarkozy等观察到86例形态与经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）关系更密切，但所有肿瘤细胞（CHL样灰区淋巴瘤）强表达DLBCL的B细胞标志物（CD20和/或CD79a，OCT2，BOB1，PAX5）。53例在形态学上与大B细胞淋巴瘤（LBCL）关系更为密切，但具有CHL免疫表型（LBCL样灰区淋巴瘤）。他们提出将灰区淋巴瘤分为四类：CHL样的“0组”、CHL样的“1组”、LBCL样的“2组”和LBCL样的“3组”。86例CHL样病例中，43例(50%；0组)与CHL的形态关系更密切，但所有肿瘤细胞均有较强的CD20表达，其他B细胞标志物（OCT2、BOB1、PAX5和/或CD79a）均呈阳性。在其他CHL样病例中（1组），其形态包括一些典型的CHL特征，一些中间细胞和/或透明细胞，以及更多弥漫性区域，但背景中嗜酸性粒细胞和浆细胞的丰富程度低于CHL。53例LBCL样灰区淋巴瘤中44例（83%）以中到大的不典型和多形性肿瘤细胞为主，多形性肿瘤细胞片状分布，以及透明细胞、霍奇金样细胞，甚至典型的Reed-Sternberg（R-S）细胞。在这44个病例中，炎症背景（小淋巴细胞，组织细胞，有时嗜酸性粒细胞）总是存在。其余9例（17%）LBCL样灰区淋巴瘤的形态与LBCL更接近，但CD30和/或CD15弥漫强阳性表达。除灰区淋巴瘤的两个极端谱（0和3组）外，部分病例表现为较为中间形态（1和2组）和免疫表型。在Sarkozy的病例中，24%的灰区淋巴瘤与EBV相关，17%没有纵隔累及。所有非纵隔病变的患者均表现为淋巴结受累。8例患者也有结外受累（骨、肝、肌肉或肺）。与发生纵隔的病例相比，EBV相关性在非纵隔部位发生率略高（29% vs 16%）。“0组”灰区淋巴瘤病例可能被一些病理学家归类为CD20阳性CHL，但CD20强而均匀的表达（在100%的肿瘤细胞中）与其他B细胞标记物的表达相关，以及大片肿瘤细胞的存在有利于灰区淋巴瘤的诊断。第二难鉴别诊断的是CD30+ DLBCL。所有肿瘤细胞强而均匀的CD30表达和CD15的表达（部分病例）有利于灰区淋巴瘤的诊断，而不是CD30+ DLBCL或原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。CD15表达缺失不能排除灰区淋巴瘤的诊断。灰区淋巴瘤和EBV+DLBCL具有共同的形态学和表型特征，难以进行亚分类。在这些病例中，分子研究有必要为这些淋巴瘤提供更好的特征，并在EBV+灰区淋巴瘤和EBV相关的灰区淋巴瘤样形态的DLBCL之间增加鉴别诊断。

（8）高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）：由于DLBCL、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和HGBL的形态学和免疫表型特征有重叠，建议在所有大细胞/高级别/母细胞样B细胞淋巴瘤中，通过FISH分析MYC、BCL2、CCND1和BCL6基因重排。目前WHO分型中HGBL主要分为两大类：（a）伴MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤（HGBL-R），也称双重或三重打击淋巴瘤；（b）非特指型高级别B细胞淋巴瘤。仅伴有MYC基因重排的DLBCL、双表达的DLBCL（免疫组化显示MYC和BCL2蛋白阳性但无基因重排)）、仅伴有BCL2和BCL6基因重排的DLBCL（无MYC基因重排）、以及MYC、BCL2和/或BCL6多拷贝的DLBCL不包括在HGBL-R内。DLBCL可能为MYC重排阳性，但与HGBL-R不同的是，它缺乏BCL2和/或BCL6基因的同时重排。更成问题的是DLBCL与非特指型高级别B细胞淋巴瘤的鉴别诊断。后者可进一步细分为单一形态型（伯基特淋巴瘤样）、多形性亚型（DLBCL样）和母细胞样（淋巴母细胞淋巴瘤样或母细胞样套细胞淋巴瘤）。非特指型高级别B细胞淋巴瘤与母细胞样淋巴瘤形态学和免疫表型不同。B淋巴母细胞淋巴瘤通过TdT和CD34染色排除，母细胞样套细胞淋巴瘤通过BCL1（cyclin D1）和SOX11染色或通过FISH分析CCND1基因重排排除。非特指型高级别B细胞淋巴瘤的伯基特淋巴瘤样变异的单一形态与DLBCL不同（DLBCL表现为典型的多形性大细胞浸润）。利用免疫表型特征，如MYC、BCL2和/或BCL6强表达（双表达或三表达）有助于诊断非特指型高级别B细胞淋巴瘤。虽然非特指型高级别B细胞淋巴瘤的Ki-67指数较高，但Ki-67模式不能作为鉴别指标，因为一些DLBCL病例也可能表现出高增殖指数。一般来说，世卫组织建议尽量不诊断非特指型高级别B细胞淋巴瘤，并且只有在广泛的免疫表型和基因检测排除更常见的、特定的B细胞淋巴瘤亚型后才能进行诊断。图5显示了一个具有免疫母细胞特征的HGBL-R（双重打击淋巴瘤）的例子。

（9）浆母细胞性淋巴瘤：浆母细胞性淋巴瘤的特征是大细胞弥漫性分布，具有浆母细胞、免疫母细胞和/或浆细胞样特征。浆母细胞性淋巴瘤通常为CD20-和PAX5-（PAX5在某些病例中可能呈弱阳性）。肿瘤细胞表达MUM1, CD138, EMA和EBER（大多数病例），并常常CD56阳性。CD45阴性或弱阳性。

（10）经典型霍奇金淋巴瘤：经典型霍奇金淋巴瘤（CHL），尤其是淋巴细胞消减型，以及结节硬化型合胞体变异可能难以与DLBCL区分，因为这两种肿瘤可能均表达CD20、CD30和PAX5。CD15和EBER的表达，CD45（LCA）和其他B细胞标记物（CD79a、BOB1、OCT2）阴性表达，结合细胞形态学特征（典型的Reed-Sternberg细胞）和散在嗜酸性粒细胞的存在有利于CHL的诊断。

（11）间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）：ALCL的特点是部分T细胞阳性表达（CD5可能在两种实体中均为阳性），CD4或CD8阳性，细胞毒性蛋白阳性（TIA1和粒酶B）， B细胞抗原阴性缺乏，EMA和ALK可阳性。CD30可能在部分DLBCL中表达（特别是在原发性纵隔大B细胞淋巴瘤中），但在ALCL中表达通常更强且均匀，具有典型的细胞膜和高尔基区阳性。典型的标志细胞在ALCL的存在有助于形态学鉴别诊断。

（12）外周T细胞淋巴瘤（PTCL）：PTCL的特征是一个或多个T抗原阳性表达，B细胞抗原表达阴性，以及CD4或CD8阳性。部分PTCL可能是双CD4/CD8阴性。嗜酸性粒细胞和组织细胞在PTCL中可能明显增加。

（13）血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）：AITL可能与CHL和DLBCL混淆。它包含数量不等的非典型中等或大细胞，具有免疫母细胞或中心母细胞的形态。这些细胞可能（至少部分）B细胞标志物以及EBER阳性。随着时间的推移，AITL已知发展为DLBCL，即使没有发展为B细胞淋巴瘤的病例，PCR研究也经常显示IGH的克隆性重排。CD10+（和/或BCL6+） T细胞的存在，PD1+和CXCL13+的T细胞数量增加，血管增生，T细胞抗原的异常表达，滤泡树突细胞网扩大，以及被推向淋巴结周边（被膜下区域）的B细胞数量的减少，以及T细胞受体基因克隆性重排，均提示为AITL。

（14）髓系肿瘤：表达髓系抗原（CD13、CD33、MPO）、CD117、CD34、TdT、和/或CD68，不表达B细胞标记物。组织细胞肉瘤和滤泡树突状细胞肉瘤与DLBCL的区别在于缺乏B细胞标记物，包括PAX5。

（15）结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）：NLPHL可能难以与DLBCL区分，特别是富于T细胞/组织细胞亚型（THRLBL）。结节状，甚至是局灶支持NLPHL。NLPHL的大结节主要由小B淋巴细胞和散在的肿瘤细胞簇组成（LP细胞、爆米花细胞；之前称为L&H细胞）和一个保存和扩大的滤泡树突细胞网，用CD21和/或CD23染色。肿瘤细胞边缘有小的CD3+/CD4+/CD57+T细胞（花环状）。另一方面，THRLBL缺乏结节状结构和FDC网状结构，主要由小细胞毒性T细胞（CD3+/CD8+/CD57-）和/或组织细胞（CD68+/CD163+）和随机分布的大肿瘤细胞（然而，部分病例可能出现CD4+T细胞）组成。小B细胞通常在THRLBL中缺失或稀少。两种实体的肿瘤细胞均表达B细胞标记物（CD19、CD20、CD22、CD79a、PAX5、BOB1和OCT2）、CD45，并且BCL6通常阳性。MUM1、IgD、CD30和EMA的表达有助于区分这两种实体：NLPHL通常为EMA+、IgD+、MUM1阴性，而THRLBL通常为MUM1+，偶尔为CD30+，EMA和IgD阴性。

（16）母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）：肿瘤细胞为CD4、CD56、CD123阳性，多数CD7为阳性；B细胞标记为阴性。肿瘤通常表现为皮肤病变，但也常累及骨髓和/或血液，并扩散至淋巴结。

（17）淋巴母细胞性淋巴瘤：母细胞标记如TdT、CD34和CD1a呈阳性。

（18）转移性肿瘤：如尤文肉瘤（CD99膜阳性，B细胞标记物阴性）、癌（CK阳性，B细胞标记物阴性）、恶性黑色素瘤（S100/HMB-45/Mart1/MelanA阳性，B细胞标记物阴性）。

（19）骨髓弥漫性大B细胞淋巴瘤的鉴别诊断：在骨髓中（图6），形态学鉴别诊断包括其他弥漫性或小梁旁大细胞肿瘤：浆细胞骨髓瘤、母细胞及多形性套细胞淋巴瘤、发生Richter转化的慢性淋巴细胞白血病、外周T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、经典型霍奇金淋巴瘤、反应性红细胞增生、淋巴母细胞性白血病、急性髓系白血病、急性单核细胞白血病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、小细胞癌和其他低分化癌、腺泡状横纹肌肉瘤和恶性黑色素瘤。

···End···

--------------------------------------往期回顾----------------------------------------------

弥漫性大B细胞淋巴瘤的病理诊断和鉴别诊断（一）

弥漫性大B细胞淋巴瘤的病理诊断和鉴别诊断（二）

弥漫性大B细胞淋巴瘤的病理诊断和鉴别诊断（三）