弥漫性大B细胞淋巴瘤的病理诊断和鉴别诊断（一）

【简介】

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤类型，约占成人非霍奇金淋巴瘤总数的三分之一。DLBCL可发生在结和结外部位，具有明显的形态学、遗传学和临床异质性。WHO分类将DLBCL分为几种形态和临床变异型：非特指型DLBCL（中心母细胞、免疫母细胞、间变亚型和罕见亚型）（图1）、T细胞/组织细胞丰富型大B细胞淋巴瘤（THRLBL）、原发性中枢神经系统DLBCL、EBV+ DLBCL非特指型、原发性皮肤大B细胞淋巴瘤（腿型）、原发性纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤（PMBL）、血管内大B细胞淋巴瘤（IVLBCL）、淋巴瘤样肉芽肿病（LyG）、慢性炎症相关性DLBCL、ALK+大B细胞淋巴瘤、IRF4基因重排大B细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤（PBL）、HHV8+弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤（PEL）。

 图1  DLBCL：中心母细胞（a）、免疫母细胞（b）、间变型（c）和

 T细胞丰富型（d，插图：免疫组化显示散在大B细胞CD20阳性）。

大多数DLBCL表达CD45和B细胞标记物（CD19、CD20、CD22、CD79a和PAX5）。少数DLBCL表达CD5（原发性CD5+DLBCL）。根据基因表达谱，DLBCL可细分为生发中心B细胞样（GCB型）、活化B细胞样（ABC型）和原发性纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤（PMBL）。在常规化疗的情况下，ABC型DLBCL患者的预后较GCB亚型患者差。使用免疫组化方法已经开发出了分子标记的替代标记物（图2）。

  图2  DLBCL亚分类的免疫表型算法。

Hwang等人对几种免疫组化算法的综述显示，该算法与Hans、Choi和Visco-Young算法具有良好的一致性，可以可靠地分离GCB样DLBCL。Choi提出的一种与遗传表达谱分类相关的算法有93%的一致性，并显示了其预后相关性（GCB样DLBCL的3年生存率为87%，ABC样DLBCL的3年生存率为44%）。根据Hans提出的算法，GCB样组的5年总生存率为75%，而ABC样组仅为34%。

DLBCL患者的病程、对治疗的反应和预后，取决于许多临床、形态学、免疫表型和遗传学参数。结内和结外DLBCL在临床表现、行为和预后方面存在差异。结外最常见的部位是胃肠道，其次是骨、睾丸、脾脏、Waldeyer环、涎腺、肝脏、甲状腺、肾脏和肾上腺。结外DLBCL与老年和较差的表现状态有关，但也与较低的肿瘤负担有关。相当大比例的DLBCL似乎发生于惰性（通常未知）淋巴瘤的转化。大约10-15%的新诊断的DLBCL患者在诊断时还伴有惰性淋巴瘤，发生在淋巴结或骨髓（BM）。这些同时发生的淋巴瘤被认为是以前未诊断的惰性淋巴瘤或复合淋巴瘤的早期转化（如果两种淋巴瘤发生在同一部位），或者是不一致淋巴瘤发生在不同部位。

【淋巴结DLBCL的形态学】

DLBCL由中等到大的细胞片状组成，表现为中心母细胞、免疫母细胞，很少出现“间变性”细胞形态。许多病例显示中心母细胞和免疫母细胞混合形态。

（1）弥漫性大B细胞淋巴瘤，中心母细胞亚型：具有中心母细胞形态的DLBCL（图3）是DLBCL最常见的形态学亚型。它由中等到大的细胞组成，核空泡状，染色质不规则（团块），位于靠近核膜的外周的几个核仁，通常与细胞的长轴反平行。细胞核可以不规则。中心母细胞占细胞总数的大多数。细胞质嗜双色或嗜碱性。DLBCL中心母细胞亚型通常是生发中心B细胞样亚型，肿瘤细胞CD45、B细胞标记物阳性，通常BCL6和CD10阳性。

（2）弥漫性大B细胞淋巴瘤，免疫母细胞亚型：根据Lennert和Feller给出的经典定义，免疫母细胞是大的母细胞，具有小到中等大小的嗜碱性/嗜中性细胞质边缘，细胞核大，染色质细，中央有一个明显的单一核仁。具有免疫母细胞形态的DLBCL（图4）主要由免疫母细胞组成（>90%），但许多病例也显示具有浆细胞样或浆母细胞特征的不同（偶尔显著）细胞群。这些细胞比免疫母细胞小，有更丰富和更深的嗜碱性细胞质，和一个偏心核。与中心母细胞亚型DLBCL相比，典型的中心母细胞和大细胞变异（细胞核不规则的大细胞）占整个浸润<10%。肿瘤细胞（免疫母细胞和浆母细胞/浆细胞样细胞）CD45和B细胞标记物（包括CD20）强阳性，TdT、CD34、CD138、CD56、EMA和BCL1（cyclin D1）阴性。典型的浆母细胞性淋巴瘤是CD20阴性。

（3）弥漫性大B细胞淋巴瘤，间变型：DLBCL间变型（图5和6）显示出明显的肿瘤细胞多形性，可能类似于霍奇金细胞、Reed-Sternberg 细胞、癌细胞或间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的标志性细胞。大的B细胞倾向于形成具有典型窦内分布的成簇分布。肿瘤细胞至少有一些B细胞标志物呈阳性，而细胞角蛋白、EMA、ALK、S100、全T抗原和CD15呈阴性。CD45可能为阴性，许多病例CD30阳性。间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）一词仅限于大T细胞淋巴瘤，与DLBCL的间变型无关。CD30+DLBCL也可能存在间变特征，具有T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤特征，以及介于经典型霍奇金淋巴瘤和DLBCL之间的灰区淋巴瘤特征。

（4）弥漫性大B细胞淋巴瘤，少见形态学亚型：偶见DLBCL形成大细胞黏连呈片状，无定形黏液样背景类似转移癌（图7），DLBCL由透明细胞组成（图8），或DLBCL伴有明显肉芽肿浸润的多核巨细胞（图9）。与典型的DLBCL相比，罕见的滤泡间变异（DLBCL-IF） 具有良好的预后。它通常表现为增生的多形性模式，类似外周T细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL）、边缘区淋巴瘤（MZL），甚至是反应性过程。DLBCL-IF呈非GCB免疫表型，与单核细胞样B细胞有一些共同特征（图10），即表达CD20、CD75、CD79a、BOB1、OCT2，而不表达IgD、CD5、CD23、CD10、BCL6、CD138、BCL2。平均核分裂象计数、Ki-67指数和p53表达在DLBCL-IF组（4.1个/HPF、62.9%、34.6%)高于MZL组（0.81个/HPF、10.7%、0%）。DLBCL-IF可以表示转化后的结内MZL。

                                                         未完待续