[导读] 编译整理：强子
病理医师，可谓疾病诊断中的终审法官。所谓终审法官，并不是传说中医生的医生-一言堂；病理诊断也不是盲目的金标准，而是要综合所有可用信息、做出最为靠谱的终审意见。近日，偶得一篇2014年美国哈佛大学附属布列根和妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）病理专家Doyle发表于《Modern Pathology》的文献，可以说很好的体现了这一说法。
让我们从一个病例开始进入该文的学习。患者男性，51岁，肾脏周围肿物。组织学表现为梭形细胞肉瘤形态，局灶有显著栅栏状结构。免疫组化方面，有STAT6表达，且FISH检测有STAT6的扩增。
图1. （左）文中所述肾周肿物组织学表现，呈梭形细胞肉瘤形态，局灶有显著栅栏状结构；（右）免疫组化STAT6阳性。
相信仅看上述信息，该例诊断为孤立性纤维性肿瘤应该不会有太多问题。不过，众所周知，病理诊断不是看图识字那么简单。就本例而言，其实是一例去分化脂肪肉瘤的病例。一方面，该例有MDM2的表达和CDK4的表达；另一方面，仔细观察，该例的STAT6免疫组化不仅仅是纯粹的细胞核着色，而是胞质也有一定着色。
问题来了，为什么去分化脂肪肉瘤中会出现STAT6的阳性着色呢？！
其实，该文对35例去分化脂肪肉瘤进行了研究，发现有4例（11%）免疫组化表达STAT6。这四个病例的临床病理学特征，请参阅原文；组织学特征方面，2例为高级别梭形细胞及多形性肉瘤表现（其中1例局灶伴异源性平滑肌分化），1例即本文前述的形态单一非典型梭形细胞、伴显著栅栏状结构，还有1例为高级别梭形细胞肉瘤、部分区域为细胞稀疏的硬化性表现，即高分化硬化性脂肪肉瘤。
免疫组化STAT6在这4例去分化脂肪肉瘤中的表达来说，3例为多灶性、中至重度着色，1例为局灶弱阳性着色。具体着色模式方面，3例既有胞质、又有细胞核着色，一般细胞核的着色更强；1例部分区域主要为细胞核着色，但也同时存在多灶性的胞质着色。结合去分化脂肪肉瘤的形态学，所有4个病例中去分化成分中均有STAT6的表达，高分化硬化性脂肪肉瘤中部分区域也有表达。伴异源性平滑肌分化的一例去分化脂肪肉瘤中，仅在经典的去分化脂肪肉瘤成分有STAT6的表达，而平滑肌成分区域并无表达。
图2. （左）伴多形性及梭形细胞形态的高级别去分化脂肪肉瘤；（右）免疫组化STAT6在本例呈弥漫性着色。
图3. （左）高分化硬化性脂肪肉瘤中细胞稀疏的透明样变区域，（右）免疫组化STAT6在本例呈局灶弱阳性着色。
值得注意的是，同时对两例孤立性纤维性肿瘤做STAT免疫组化供对比，免疫组化结果均为细胞核的强阳性着色！
对该组病例进行FISH检测，均检出了STAT6的扩增。不过，扩增水平并不一致，自高水平扩增、即每个细胞中有数不清的STAT6拷贝至每个细胞中仅有6-10个STAT6拷贝不等。就具体病例来说，不同的细胞中扩增水平也不一致：大而非典型的细胞比非典型程度轻的细胞来说，STAT6基因拷贝数量更多；平滑肌样成分的细胞中，也有高水平扩增。免疫组化STAT6阴性的去分化脂肪肉瘤中，FISH检测未见STAT6扩增。当然，所有的去分化脂肪肉瘤均检出了高水平的CDK4扩增，且CDK4扩增的水平均高于STAT6的扩增水平。
图4. 本文FISH检测所用STAT6探针。该探针包括了染色体12q13区域，其中有STAT6位点和CDK4位点。
图5. 去分化脂肪肉瘤中FISH检测检出STAT6的扩增，图中均有一个非肿瘤细胞作为内对照。（左）该图中STAT6高水平扩增，表现为多个红色信号，与绿色信号之间a分离或重叠在一起。本例中大量绿色信号代表的是CDK4高水平扩增。（右）本例是用作对照的去分化脂肪肉瘤，CDK4有高水平扩增，但STAT6并无扩增，且该例免疫组化STAT6也是阴性。
那么问题来了，去分化脂肪肉瘤为什么会有STAT6免疫组化着色且FISH检测有相应扩增呢？这要从分子遗传学角度说起。去分化脂肪肉瘤的细胞中，有独特的非连续性染色体区域导致重复的散在扩增，形成畸形染色体，即环状（ring）染色体或巨大标记（giant marker）染色体。这一染色体异常非常复杂，不同肿瘤之间、同一病例不同病程中、甚至同一病例的不同瘤细胞之间，都有所不同。不过，还是会有某些共同特征存在：总是会涉及染色体12q13-15区域，一般是长度不等的小片状区域高水平扩增。
就染色体12q13-15区域来说，12q15的扩增总是会涉及MDM2，这也是去分化脂肪肉瘤的分子生物学特征之一。当然，该区域MDM2扩增的同时还会涉及同一位置的很多其他基因，但有些可能和去分化脂肪肉瘤并无病因上的相关性。此外，去分化脂肪肉瘤中约90%会有CDK4的扩增，该基因所在位置和12q15非常接近。因此，去分化脂肪肉瘤中最常用的免疫组化指标就是MDM2、CDK4。曾被认为是孤立性纤维性肿瘤标志的STAT6，其基因定位于12q13，正是去分化脂肪肉瘤畸形染色体形成的区域，所以此前早有报道称部分去分化脂肪肉瘤中会有STAT6的表达。更多机制的探讨、相关意义的讨论，请参阅原文。
总之，本文原作者研究发现，部分去分化脂肪肉瘤中会有STAT6免疫组化的过表达及FISH检测中的扩增，某些情况下可能造成和孤立性纤维性肿瘤之间的鉴别诊断陷阱。其实，了解了去分化脂肪肉瘤的分子遗传学异常，就可以知道这正是突显了去分化脂肪肉瘤的遗传学复杂性。让我们回到最初，病理医师，可谓疾病诊断中的终审法官：所谓终审法官，并不是一言堂，也不是盲目自信的金标准，而是要综合所有可用信息、做出最为靠谱的终审意见！让我们为这这个目标，努力！
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参考文献
Doyle LA, Tao D, Mariño-Enríquez A. STAT6 is amplified in a subset of dedifferentiated liposarcoma. Mod Pathol. 2014;27(9):1231-1237.
doi:10.1038/modpathol.2013.247
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