随着分子生物学研究的进展，很多肿瘤性病变的病理诊断已经可以说离不开分子检测了。与此同时，形态学及免疫组化基础上的很多诊断经验，可能也要随之修正。如Ewing肉瘤，以往认为是一种好发于年轻成人和儿童、主要累及骨和软组织的肉瘤，经典形态情况下很少累及头颈部。不过，随着分子病理的进展，目前已明确，Ewing肉瘤的分子遗传学基础是存在特征性EWSR1基因融合。满足这一定义性分子特征的情况下，其他临床病理特征及形态学、免疫组化表型等方面的变化，都不是否决诊断的依据。《Head Neck Pathol》杂志曾刊发了一例发生于年轻女性鼻腔的造釉细胞瘤样Ewing肉瘤（adamantinoma-like Ewing sarcoma，ALES）病例，就很好的体现了这一点。为帮助大家更好的了解相关知识并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

需要提前说明的是，关于adamantinoma的翻译，国内文献基本翻译为“造釉细胞瘤”；但后者的英文名称是ameloblastoma。其实，也有文献认为，发生于长骨的adamantinoma和口腔的ameloblastoma虽然存在形态上的相似性，但，前者主要的遗传学改变是染色体7、8、12、19 的扩增，后者主要为BRAF 突变、FGFR2 突变、KRAS突变、CTNNB1/TP53双突变，且adamantinoma和ameloblastoma的ICD编码并不一致。因此，有人建议adamantinoma-like Ewing sarcoma翻译为釉质瘤样Ewing肉瘤。但为和目前国内文献主流相符合，本文还是采用了造釉细胞瘤样Ewing肉瘤的翻译；特此注明。

病例展示

患者女性，23岁，既往史及家族史无特殊，因鼻腔阻塞、间歇性鼻出血10个月就诊。鼻旁窦CT检查，可见右侧鼻腔肿物。活检表现为低分化癌特征。患者转诊至本文原作者所在单位行进一步治疗。

MRI检查，可见鼻腔前上方有一肿物、侵及前组筛窦，筛板及筛板正中处有破坏。未见明显淋巴结肿大。组织学检查表现为低分化的恶性圆细胞、呈巢状及片状分布，少许细胞簇有基底样特征且周边有栅栏状结构，局灶呈假乳头状及假腺样结构。

图1. 本例组织学所见：肿瘤细胞为圆形蓝染表现，呈实性片状及分叶状，部分呈假乳头状。细胞核深染，核分裂显著，肿瘤细胞簇周边可见栅栏状结构。局灶在纤维性间质内有假腺样及管状表现，提示上皮分化。

结合临床信息，上述形态学表现考虑鉴别：非霍奇金淋巴瘤、横纹肌肉瘤、低分化癌/鼻腔鼻窦未分化癌、嗅母细胞瘤、Ewing肉瘤。初步免疫组化结果，可见CK、p40、CD99、NKX2.2弥漫强阳性表达，Syn阳性；阴性指标有myogenin、MyoD1、LCA。进一步加做免疫组化，瘤细胞不表达CK5/6、CgA，p16主要为胞质阳性。

综合上述形态学及免疫组化表现，考虑造釉细胞瘤样Ewing肉瘤可能性高于低分化鳞状细胞癌可能性。后续断裂探针FISH检测证实有EWSR1重排，确定是该诊断。

图2. 本例免疫组化及FISH结果：瘤细胞弥漫阳性表达CK（A）、p40（B），弱阳性表达Syn（C），CD99细胞膜阳性（D），细胞核表达NKX2.2（E），p16主要为胞质弥漫着色、细胞核程度不等着色（F）；CK5/6阴性（G）；EWSR1断裂探针FISH检测，可见红色及绿色分离信号和一个融合的黄色信号（H）。

经多学科讨论后，患者行VAC-IE方案（长春新碱、阿霉素、环磷酰胺-异环磷酰胺、依托泊苷）新辅助化疗。四个周期后，鼻旁窦增强CT检查，效果良好。头颈部PET、MRI也可见显著效果。

患者行内镜下颅面外科手术切除及重建。术后标本充分取材，仅见一处镜下残余病灶，评估化疗效果为几乎完全缓解（可见的残余肿瘤细胞<1%）。手术切缘无肿瘤。鉴于术前可见筛板及筛板正中处有破坏，因此术后患者继续原方案化疗，并局部放疗。

小结

如前所述，目前已了解到Ewing是一种发生于骨和软组织的高度恶性肿瘤，其定义性特点就是存在EWSR1基因的平衡易位。最常见融合配体是FLI-1，约占所有病例的90%；其次是ERG-1。

造釉细胞瘤样Ewing肉瘤属于Ewing肉瘤亚型之一，其基因易位是EWSR1-FLI1，形态学表现为复杂的上皮分化，免疫组化表现为CK、p40和CK5阳性。形态学为低分化圆细胞肿瘤或基底样表现，加之上述免疫组化，很容易考虑为低分化鳞状细胞癌或基底样鳞状细胞癌，尤其发生于头颈部时。毕竟这类病变属于头颈部更常见的病种。

尽管造釉细胞瘤样Ewing肉瘤最初报道于长骨及胸部，但目前文献发现好发于头颈部，具体如涎腺、鼻旁窦等处；且文献中报道的病例大部分为年轻人。从组织学表现来说，造釉细胞瘤样Ewing肉瘤发生于鼻腔鼻窦时，需要鉴别低分化鳞状细胞癌（非角化型）、高级别神经内分泌癌、NUT癌、非霍奇金淋巴瘤、嗅母细胞瘤、横纹肌肉瘤、SMARCB-1缺失的鼻腔鼻窦癌。因此实际工作中需要理智的选择一组免疫组化指标、并注意结果的判读。

就本例而言，免疫组化CK、p40、NKX2.2、Syn、CD99阳性，LCA、myogenin、MyoD1阴性，可以排除非霍奇金淋巴瘤和横纹肌肉瘤。某些临床及影像学情况下，NKX2.2曾被视为Ewing肉瘤的特异性标记，但嗅母细胞瘤中也曾有阳性报道。CK和CD99的弥漫强阳性，排除了嗅母细胞瘤可能。结合CD99和NKX2.2的阳性，高度怀疑Ewing肉瘤。尽管CK、Syn和NKX2.2阳性可见于高级别神经内分泌癌，但p40的弥漫强阳性仅罕见与高级别神经内分泌癌和Ewing肉瘤；同时，EWSR1重排有助于确诊该例为Ewing肉瘤。

总之，造釉细胞瘤样Ewing肉瘤是Ewing肉瘤的罕见亚型，形态学表现为恶性小圆细胞肿瘤；如果所做免疫组化指标不充分，可能会误诊误判。本文原作者提出，对于低分化的恶性小圆细胞肿瘤，免疫组化应注意在谱系特异性标记的基础上加做NKX2.2和CD99，如有必要，应加做分子检测进一步明确诊断。

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参考文献

Pasricha S, Pahwa S, Jajodia A, et al. Adamantinoma-like Ewing Sarcoma of the Nasal Cavity: A Rare Clinical Presentation with Deceptive Histopathologic Features. Head Neck Pathol. 2021;10.1007/s12105-021-01396-4. 

doi:10.1007/s12105-021-01396-4