膀胱的正常组织学结构

膀胱分为三层，黏膜层、肌层和外膜层。

黏膜层：位于膀胱腔面，由尿路上皮层和固有层构成，当膀胱空虚时尿路上皮层次很厚，约8～10层，当膀胱充盈时，尿路上皮层次约3～4层；固有层主要由疏松结缔组织构成，含有较多弹性纤维，其中有少量的纤细的、不连续的平滑肌束。

肌层（固有肌层）：由内纵行、中环形和外纵行三层平滑肌构成。

外膜：除膀胱顶部为浆膜外，其余部位为疏松的结缔组织。

膀胱的尿路上皮：

伞细胞：细胞大，椭圆形，呈伞状覆盖于黏膜表面，包浆丰富，嗜酸性胞浆。

电镜下，伞细胞游离面细胞膜有内褶和囊泡（如上图），膀胱充盈时内褶拉平，细胞近游离面的胞质较为浓密，可防止尿液侵蚀膀胱；细胞间有极为发达的紧密连接，防止高度浓缩的尿液中各种离子进入组织，以及组织内的水进入尿液。

中间层细胞：细胞长轴与基底膜垂直，包膜清楚，胞浆丰富，可形成空泡状，核卵圆形，染色质细腻，细点彩状，可见核沟。

基底部细胞：立方状，胞浆较少，栅栏状。

【Brunn巢】与【尿路上皮化生】

Brunn巢是由黏膜层细胞内陷至其下方固有层形成。当因细胞碎片或黏液聚集而发生囊性变，小囊内衬一层或数层尿路上皮或立方上皮时，称为囊性膀胱炎；当小囊内的细胞变为立方或柱状可分泌黏液，有时可转化为杯状细胞时，称为腺性膀胱炎。这种改变亦可见于输尿管及肾盂。

尿路上皮化生性病变：

1）磷状上皮化生：常见于膀胱三角，表现为丰富的胞质内糖原，缺乏角化，类似于阴道或者宫颈的鳞状上皮。

2）腺上皮化生：尿路上皮腺化生常见于膀胱，腺化生的上皮由高柱状细胞组成，伴有产生黏液的杯状细胞，非常类似于结肠或小肠，有时甚至可以看到潘氏细胞。

3）肾源性化生，之前被称为“肾源性腺瘤”：实则是一种独特的化生性病变，表现为立方形或鞋钉样细胞聚集，胞质透明或嗜酸，核小而离散，核仁不明显。这种改变可见于尿道任何部位，最常位于膀胱黏膜固有层内；这些细胞被覆在小的乳头表面，形成管状结构。管状结构常有厚而透明变性的基底膜围绕，膀胱壁内常见数量不等的急慢性炎细胞浸润。

从【扁平的尿路上皮病变】说起

上图为2004版和2016版WHO的变化。

尿路上皮增生（扁平/平坦型）

是指细胞层数增加，通常超过10层，细胞无异型性，无核分裂象，细胞极向存在，仅局灶性细胞核略增大，有时挤压呈为乳头样生长（无轴心）。

当尿路上皮呈乳头状、微隆起状、波浪状微乳头时，被称为【尿路上皮乳头状增生】。其特点为：上皮层数不增多或表现为多克隆样增多，缺乏发育良好的纤维血管轴心，无“游离乳头”（游离乳头时指镜下“漂浮”的横断面乳头，常指真性乳头，可以作为衡量乳头状肿瘤性病变的要点之一，下图左侧为游离乳头；右侧则没有）；细胞无非典型性，极向存在；与乳头状肿瘤的复发增加有关联

关于【恶性潜能未定的尿路上皮增生】的解读

是指尿路上皮明显增厚，但无或轻度细胞学非典型，无真性乳头形成。

1）黏膜被覆上皮增厚，细胞层数增加（通常超过10层），细胞密度增加；

2）增厚的黏膜呈高低不等的波浪状皱褶，缺乏真性乳头状结构，允许有乳头雏形（乳头雏形如下图，圆圈内，血管横断面）形成，基底部宽阔，可见薄壁血管扩张，与黏膜固有层相连。

3）细胞出现了单克隆性增生。

4）免疫组化：伞细胞CK20阳性；基底层细胞CD44阳性；P53阴性。

关于“恶性潜能未定”的预后解析：

1）先前有尿路上皮肿瘤的患者：可能是复发的早期病变，需要积极处理。

2）同时存在乳头状肿瘤病变的患者：可能是乳头状肿瘤的横向扩展，即肩部病变，需要临床积极处理。

3）独立病变的患者：意义不明，可能为低级别的早期病变，建议随诊。

【恶性潜能未定的尿路上皮乳头状增生】：同扁平状改变的恶性潜能未定相似；上皮细胞呈单克隆改变（如上图），存在乳头但没有分支，无“游离乳头”，表层无伞细胞。

尿路上皮反应性不典型增生

常与急性和慢性炎症有关，可由各种原因引起，如感染、留置导尿管以及结石。炎细胞常浸润至固有层，但上皮层炎症最常见。

其上皮细胞常具有嗜碱性改变，它们细胞核增大，呈圆形，形态通常单一，大小和形状通常变化不明显，核染色质细腻，但核仁明显，有时是多个核仁。

尿路上皮异型增生：“扁平时”特指低级别病变

轻度异型增生及轻～中度异型增生常见于大多数膀胱肿瘤患者。

形态学表现为细胞呈多形性，核增大，核仁不规则，细胞拥挤，排列紊乱，极向消失；细胞异型仅在基底层核中间层，可见细胞层数增加，伞细胞仍存在。

免疫组化：CK20异常表达（不再局限于伞细胞阳性），P53可呈阳性，Ki-67指数升高。

异型增生状态预测复发趋势：在原发性异型增生（无其他尿路上皮肿瘤并存）的病例中，14%～19%的概率后期可进展为癌；而继发性异型增生（伴有其他尿路上皮肿瘤），则提示有复发癌变的可能，复发率达73%，浸润性发生率100%。

异型增生又可预测浸润趋势：在浅表性肿瘤患者中，其原发肿瘤毗邻有异型增生/原位癌时，30%的病例在确诊5年内发生肌层浸润；而肿瘤周围黏膜活检为正常形态的患者，发生肌层浸润的概率仅为7%。

故，初次的异型增生的诊断应当极为谨慎。

尿路上皮原位癌

是一种平坦型的恶性尿路上皮病变，肿瘤细胞局限于黏膜内，未侵犯黏膜固有层，属于高级别上皮内肿瘤。

好发于膀胱三角区、侧壁、顶部，通常多灶性，膀胱镜下为天鹅绒样斑块或颗粒状斑块，肉眼红色绒毯样扁平隆起。扁平状病变，累及全层或散在分布。

表面上皮具有明显的恶性特点（王朝夫老师口诀：大、乱、深、多、失粘附）：上皮细胞失去正常极向，细胞核拥挤重叠，上皮不规则增厚，可变薄脱落，或累及Brunn巢及囊性膀胱炎改变（如下图），病变仍可保留伞细胞。

在正常尿路上皮中，如果出现散在的孤立的恶性肿瘤细胞，可形成“Paget样”扩散（如下图）因细胞足够异型，故诊断为尿路上皮原位癌。

原位癌的形态学谱系广泛，不同形态的原位癌预后意义不明。CK20/P53/CD44的免疫组化有助于区分反应性不典型增生。

两个【乳头状瘤】：外生&内翻

尿路上皮乳头状瘤

是指具有纤细的纤维血管轴心，存在“游离乳头”，并被覆正常尿路上皮细胞学形态及厚度的良性乳头状尿路上皮肿瘤。

非常罕见，良性尿路上皮肿瘤，占乳头状尿路上皮肿瘤的1%～2%，症状为无痛性血尿，术后一般不复发。患者年龄常<50岁，大多数为相对小的单个病灶，形态上呈简单的无分支/轻微分支的排列，乳头的血管中心束细，上皮厚度<7层，细胞无异型，表面的伞细胞形态多样，可有轻度增大的核，也可有丰富嗜酸性胞质的鞋钉样外观，极性存在，无核分裂象。

内翻性尿路上皮乳头状瘤

是一种良性尿路上皮肿瘤，表现为缺乏或轻微异型的尿路上皮细胞呈复杂且相互吻合的内生性生长。

占尿路上皮肿瘤<1%，完全切除不复发。80%位于三角区、膀胱颈；男女比例9:1，平均57岁，常见血尿；肉眼所见为孤立的、表面光滑的息肉样改变。镜下有梁状型、腺管型两种类型，经典形态表面为正常尿路上皮、尿路上皮分支状向下生长呈巢状或小梁状结构，小梁周边呈栅栏状，中央细胞较成熟，可呈流水状，有时有真性腺体分化，有时有鳞状上皮化生，增生上皮可有局灶异型和分裂象。此瘤可有局灶息肉样外生性区域，但缺少真性乳头。

诊断内翻性乳头状瘤的4个关键：

1）相对光滑的表面，较少或缺少外生性成分。

2）病变界限清楚，无明显浸润。

3）细胞异型性小或无，也无实性不规则增生巢。

4）上皮巢之间的间质数量少，且相对一致，不伴纤维化等间质反应。

【乳头状病变】良性之后与浸润之前

低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤

是指被覆肿瘤细胞的厚度超过尿路上皮且伴有轻微细胞异型的尿路上皮乳头状肿瘤。类似尿路上皮乳头状瘤，但细胞层次超过正常厚度。具有遗传稳定性，不足以诊断为恶性。

诊断要点：

1）存在游离乳头；

2）细胞大小一致；

3）无核分裂象（即使有也在基底层）。

少部分会复发，或/和进展为浸润性肿瘤。大样本随访后5年复发率35%，进展率4%，其并非良性肿瘤。

单发多见，组织学乳头纤细并分支、不融合，细胞层数明显增厚（超过7层），保留基本正常的细胞排列结构和极性，伴轻微的结构异常及核异型性，核分裂罕见；分子生物学检测FGF受体3（FGFR3）突变率达85%。免疫组化，Ki-67阳性率低，CK20可阳性，但阳性细胞在表层。需要与尿路上皮乳头状瘤和低级别乳头状尿路上皮癌鉴别，从临床实用的角度，低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤更倾向看成低级别非浸润性癌。

非浸润性低级别乳头状尿路上皮癌

恶性尿路上皮肿瘤具有轻度细胞及组织结构异型，呈纤细且广泛分支乳头状结构，细胞排列规则，层数往往>7层，极向、核大小形状及染色质结构各异，分裂象少见，仅局限于下半部，乳头轴心可相互融合，肿瘤生长未突破基底膜。

诊断要点：

1）可见游离乳头；

2）细胞大小不一，但不够高级别（大、乱、深、多、失粘附）；

3）总是能找到核分裂（如上图右下图圆圈内）。

非浸润性高级别乳头状尿路上皮癌

具有中度至显著组织学结构和细胞异型的恶性乳头状尿路上皮肿瘤，肿瘤生长未突破基底膜。

诊断要点：

1）可见游离乳头；

2）细胞大小不一，高级别核（大、乱、深、多、失粘附）；

3）核分裂多见。

乳头状病变，完全紊乱，组织结构、细胞及核形态异常，不规则细胞聚集，中度至明显的核多形性，染色质聚集倾向，核仁明显，分裂象易见，常伴随浸润癌，周围扁平尿路上皮常呈原位癌改变。同时具有高、低级别组织学改变的肿瘤，应根据最高级别进行定级，高级别肿瘤占少数成分（高级别占比<5%）的建议在报告中标明各自所占比例。