[导读] 编译整理：强子
详解乳腺病理中的非典型（一）
详解乳腺病理中的非典型（二）
乳腺上皮细胞中的非典型
上皮非典型相关的组织学特征
乳腺病变中，确定上皮细胞有无非典型及非典型的程度时，需评估的相关特征详见表1。
表1. 乳腺病理中上皮非典型的特征概述
乳腺组织中非典型的评估，是根据多项核改变的综合，包括了细胞核大小、形状、多形性、核膜及轮廓、染色质特点、核仁是否显著。尽管“细胞核多形性”有时用于导管原位癌和浸润性癌的分级，但要注意的是，上皮非典型评估中应整合包括多形性在内的多项特征。所谓多形性（pleomorphism）是指大小（pleo）的变化和形状（morphism）的变化；而另一个名词-多态性（polymorphism）则指的是多种形态不同的细胞类型的综合。
细胞核的多形性，指的是相互之间比较起来细胞核大小有差异、与正常参照细胞的细胞核比较起来有差异。目前导管原位癌和浸润性癌分级方案都是根据对细胞核大小的评估做出的，具体参照的是良性上皮细胞细胞核的直径；如果导管原位癌周边并无正常上皮细胞，也可参照红细胞或淋巴细胞的直径。不过如染色质特征、核仁等其他特征的评估中，导管原位癌的细胞核只能与正常上皮细胞的细胞核比较。
图1. （左）终末导管小叶单位中的正常上皮细胞。细胞核为典型的卵圆形，大小和形状有一定变化。（右）普通型导管增生。细胞核增大且有相互之间有一定差异，但并无细胞核的非典型。
细胞核的非典型分为低、中、高三个级别。低级别导管原位癌的特点是细胞形态单一，细胞核大小均一，为良性上皮细胞细胞核或红细胞大小的1-2倍；染色质均匀分布，核仁不明显，核分裂罕见。高级别导管原位癌则为体积增大、细胞核有多形性的细胞构成，细胞核大于良性上皮细胞细胞核或红细胞的2.5倍，核仁一般较显著，染色质粗糙，核分裂也常见。中级别导管原位癌的诊断标准则不是那么严格，具体包括了细胞核中等程度多形性、染色质结构不一，有时可见核仁。
此前的导管原位癌分级方案是根据细胞核特征与结构分化特征结合起来评估，但后来发现对于实际应用而言太过主观。不过，细胞极向仍保存常用作中级别导管原位癌的特征评估，但也并非必须的。对于导管原位癌和其他导管内上皮增生性病变的鉴别来说，结构特征也很关键。
图2. 导管原位癌中的细胞核非典型：（左）低级别的细胞核非典型，表现为细胞核形态单一但染色质深染、细腻；细胞核处于闭合相，但染色并非如淋巴细胞那样深，也并非如浸润性癌细胞那样呈空泡状。（中）中级别的细胞核非典型，细胞核大小和形状之间具有中等程度的差异，染色质细腻至粗糙状，核仁的显著程度不一。（右）高级别的细胞核非典型，细胞核大小和形状显著不一，染色质粗糙或空泡状，核仁显著或多个。
原位和浸润性的低级别病变中，对非典型特征的定义是不一样的。低级别原位性病变中，细胞形态是与普通型导管上皮增生的细胞进行对比，形态单一是重要特点，而细胞核大小是与良性上皮细胞的细胞核、或红细胞进行比较，细胞核表现为闭合相。低级别浸润性病变中，细胞核的多形性是相对正常终末导管小叶单位中细胞核而言的，肿瘤细胞并非如低级别原位病变中那样形态单一，细胞核呈空泡状表现。
上皮非典型的评估（如前所述，常称之为细胞核多形性）是浸润性乳腺癌分级中Nottingham分级方案（Nottingham Grading System，NGS）中的主要组成部分。细胞大小的变化、细胞核轮廓的不规则、染色质的特征、核仁的大小和数量，在细胞核多形性评估中都要考虑进去。1级的细胞核与此前存在的良性上皮细胞大小近似（小于其1.5倍），但大小和形态稍有变异（即多形性），染色质均匀分布，无核仁或核仁不明显。2级的细胞核较大（为正常良性上皮细胞细胞核大小的1.5-2倍），具有轻至中度的多形性，核仁可见，但较小、不明显。3级的细胞核较大（为正常良性上皮细胞细胞核大小的2倍以上），染色质空泡状，细胞核大小和形状显著不一，有显著核仁。尽管浸润性乳腺癌及乳腺病理中非典型程度的评估是上述特点的综合，但是单个指标的评估相对主观，且每一个指标的相对意义也并未完全阐明。
图3. 乳腺浸润性癌-非特殊类型中的细胞核非典型：（左）低级别的细胞核非典型，表现为细胞核形态单一，染色质细腻；（中）中级别的细胞核非典型，表现为细胞核大小和形态之间具有中等程度差异，染色质细腻至粗糙状，核仁的显著程度不同；（右）高级别的细胞核非典型，细胞核大小和形状显著不一，细胞核轮廓不规则，染色质粗糙或空泡状，核仁显著或多个。
每一位病理医师在细胞核评级方面都会有显著差异，乳腺病理亚专科的医师对多形性评估所得评分要高于非亚专科医师。据说，极少数癌会有形态非常温和的细胞核、以至于让人怀疑其多形性评分是否到1。具有显著细胞核多形性的肿瘤细胞比例最低达到多少才能评估为更高一级的非典型，目前还没有定论；但目前的观点是，偶见增大或怪异的细胞核，不能将其原本为2分的评级归为3分。
未完待续
参考文献
Katayama A, Toss MS, Parkin M, Ellis IO, Quinn C, Rakha EA. Atypia in breast pathology: what pathologists need to know. Pathology. 2021;S0031-3025(21)00517-1.
doi:10.1016/j.pathol.2021.09.008
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