对于胃肠道早期肿瘤来说，内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）和内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）是比较先进的治疗技术。通过这类技术，可以切除局限于黏膜或黏膜下的肿瘤，使得患者免于更加激进的手术治疗。EMR和ESD手术中，会在病变下方注射溶液、使得病灶抬举起来，且形成一个液体填塞区使得黏膜下层和固有肌层分离开来，从而利于手术操作。以往使用的液体是混有染液的盐水。尽管这类液体无毒、价廉，但却可以被周围组织快速吸收，导致填塞作用丧失，较长时间、较复杂操作中需要重复注射。此外还有很多其他制剂用于这一目的，如透明质酸、琥珀酰明胶、羟乙基淀粉、葡萄糖水。尽管这些物质相比盐水染液来说有了一定改进，但目前都没有被广泛用于相关操作的金标准。

近年来，美国食品药品监督管理局批准了合成的黏膜下注射剂用于临床，具体有Eleview、ORISE。其中Eleview是这类产品中第一个获批的，其组成成分复杂，包括了水、氯化钠、填充和结构剂、乳化剂、对比和增强剂、油性成分；ORISE的组成成分类似。虽然这些合成制剂的价格昂贵，但初步研究表明其黏膜下抬举的时间更长、较少需重复注射、操作时间更短。不过，尽管临床应用逐步增加，但关于这类物质在人体内的组织学表现却报道甚少。科罗拉多大学病理专家Westbrook收集所在单位应用ORISE约六个月内的相关标本，对相应组织学表现的特征进行观察并报道于《Am J Clin Pathol》。为帮助大家更好的了解相关问题，避免实际工作中遇到时误诊误判，我们将该文中报道的病例要点编译介绍如下。

病例展示

病例1为70岁男性，肠镜检查发现结肠较大息肉，拟行内镜下切除。镜下在升结肠发现一70mm无蒂息肉。总计注入106ml的ORISE凝胶、病变充分抬举后进行EMR，将该息肉分段、完全切除，切缘进行烧灼。

标本组织学检查为管状绒毛状腺瘤，无高级别异型增生。值得注意的是，黏膜下可见术前注入的大量ORISE凝胶，HE切片中表现为淡染、灰蓝色黏液样物质。特殊染色黏液卡红为阳性，而PAS、PAS-D、阿辛兰染色均为阴性，Masson三色无特殊。

图1. 病例1病理检查所见，该例为注射后立即EMR：HE染色切片中表现为黏膜下黏液样物质。

图2. 病例1特殊染色结果：黏液卡红染色有一定阳性表现（左上）。阿辛兰染色中，该凝胶呈微弱蓝色（右上），但与杯状细胞中明亮的蓝色相比，还是应视为阴性。PAS染色（左下）、PAS-D染色（下中）及Masson三色染色（右下），均无特殊所见。

病例2为64岁男性，内镜下贲门近食管鳞柱状交界处见息肉状肿物，活检证实为腺癌。病变处注射ORISE凝胶，但中央部分未能抬举，因此未进行EMR。后续未行新辅助治疗。约2个月（64天）后，行食管胃切除术。

标本组织学检查，证实为中分化腺癌，侵及黏膜下层。病变区域有大量嗜酸性、无定型、无极化表现的物质，伴大量异物型巨细胞反应。这些嗜酸性物质存在于黏膜下层、固有肌层，局灶外膜也有这类物质。

图3. 病例2的HE染色所见：低倍镜下，黏膜下可见嗜酸性物质（左上）；高倍镜下可见老化的凝胶，具体表现为嗜酸性、无定型物；散在多核巨细胞并有混合型炎症细胞浸润（右上）。固有肌层（左下）、部分外膜（右下）可见类似表现。

特殊染色检查，这些物质黏液卡红、PAS、PAS-D、阿辛兰染色均阴性，Masson三色中有少许蓝色着色，刚果红染色阴性。

图4. 病例2特殊染色所见：黏液卡红（左上）、阿辛兰（右上）、PAS（左下）、PAS-D（中下）染色均为阴性，Masson三色（右下）中呈少许蓝色着色。

病例3为55岁女性，活检证实为直肠管状腺瘤、伴高级别。内镜下为35mm无蒂息肉。注入ORISE凝胶后，仅部分自固有肌层抬举起来。由于部分区域未能抬举起来，因此行ESD手术。组织学证实为管状腺瘤、伴高级别异型增生。黏膜下有大量灰蓝色无定型凝胶，与前述病例1所见相似。

ESD后约2个月（66天）时内镜随访，直肠处未见息肉残余，但有10mm的黏膜切除术后瘢痕。瘢痕处活检，组织学检查未见异型增生残余，但一处组织碎片中在黏膜下可见淡染、无定型物质，伴多核巨细胞。

图5. 病例3首次术后标本病理检查所见（左），在黏膜下可见淡染、灰蓝色黏液样表现的ORISE凝胶；病例3注射ORISE凝胶66天后活检标本所见（右），可见有凝胶残余。

病例4为73岁女性，活检证实为结肠腺癌。内镜下乙状结肠可见20mm息肉，以ORISE凝胶作为黏膜下抬举剂，行ESD治疗。组织学检查证实为中分化腺癌，发生于伴高级别异型增生的管状腺瘤。腺癌至少侵及黏膜下层，底部切缘及周围切缘可见恶性肿瘤细胞。标本中除前述凝胶外，还有肿瘤产生的黏液湖：尽管二者在HE切片中颜色相似，但ORISE凝胶为无定型表现，而肿瘤黏液呈条索状。本例也做了特殊染色，残留的凝胶仅有阿辛兰染色阳性；肿瘤产生的黏液在阿辛兰染色、黏液卡红染色、PAS染色、PAS-D染色均为强阳性。

图6. 病例4病理检查所见：（左上）图中上半部分为肿瘤内的黏液成分，下半部分为ORIGE凝胶；高倍镜下，肿瘤黏液呈条索状（右上），而ORISE凝胶呈无定型表现（左下）。（右下）特殊染色，肿瘤黏液在阿辛兰染色呈强阳性（该图中左上角、右下角），而ORISE凝胶为淡蓝色（阴性）。

小结

据本文原作者所述，这是文献中第一次报告ORISE凝胶的组织学特点。尽管本文并未涉及FDA批准的另一同类物质-Eleview，但由于二者组成成分相似，因此推测后者的组织学表现应该与本文所述类似。

根据本研究所见，ORISE凝胶注入黏膜下后立即切除，组织学检查中的表现类似黏液。不过，如果间隔一段时间后再切除，则这些凝胶表现出更强的嗜酸性，类似透明样变，且可以出现异物型巨细胞反应，作者将其称之为“抬举剂肉芽肿”（lifting agent granuloma）。

了解相关病史、熟悉相关组织学表现，可以避免病理诊断中的误诊误判，如本文中所述与黏液的鉴别、与淀粉样物的鉴别等。鉴于间隔一定时间的情况下，组织学可以表现为肉芽肿，因此还应注意鉴别其他原因导致的肉芽肿，如食物肉芽肿（pulse granuloma）、缝线肉芽肿。不过，后两者具有独特表现的异物。具体如食物肉芽肿来说，是由于溃疡或穿孔、食物进入肠壁内或腹膜而引起的异物肉芽肿。食物肉芽肿形态一般更圆，且较为局限，不会有不规则、浸润性表现，而ORISE凝胶所致肉芽肿由于是注射所致，所以可能不规则、形似浸润表现。

图7. 抬举剂肉芽肿（左）与食物肉芽肿（右）形态学特征比较：二者有一定程度的相似性，如均为无定型嗜酸性物质，伴异物型巨细胞反应。不过，结合临床病史及相关物质在组织内的分布特点，有助于鉴别。

关于食物肉芽肿的更多问题，我们曾经有过相关介绍-《读书，必会有所得-降结肠食物肉芽肿一例》，详见本网站链接http://news.ipathology.cn/article/4713.html。

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参考文献

Westbrook LM, Henn PA, Cornish TC. Lifting Agent Granuloma. Am J Clin Pathol. 2020;153(5):630-638. 

doi:10.1093/ajcp/aqz204