[导读] 编译整理：强子
恶性肿瘤的特点，就是“不按常理出牌”。从组织病理学角度来说，出现显著多形性一般意味着肿瘤恶性程度更高、分化更差等。不过，病理医师总是讲究证据。比如，哈佛大学附属布列根和妇女医院病理专家Isidro和Hornick在《Histopathology》杂志发表文章，对胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）中的多形性问题进行了研究。为帮助大家更好的了解这一问题，我们将该文要点编译介绍如下。
简介
GIST是消化道间质性肿瘤，形态学上表现为梭形细胞、上皮样细胞，或两种情况混杂存在；免疫组化一般表达KIT（CD117）和/或DOG1。分子遗传学方面，大部分GIST都具有KIT或PDGFRA突变，或有SDH缺失，且分子遗传学表现不同的病例在临床病理学特点方面也有一定差异，如PDGFRA突变、SDH缺失的GIST一般发生于胃部，且多为上皮样表现。从临床生物学行为来说，GIST的风险分层一般是根据核分裂、肿瘤大小、发病部位来确定；不过这一方案无法预测SDH缺陷性GIST的进展。
GIST中出现多形性表现者罕见。曾有文献在胃和小肠GIST中描述了肉瘤样特征，主要是指细胞核增大、深染、核分裂数量增加。此后还有人描述了伴去分化的多形性表现，所谓去分化是指免疫组化中KIT及DOG1表达的缺失，这种情况可发生于靶向治疗前后。不过，未经治疗的GIST中出现多形性、且无去分化情况下的预后意义，尚无全面研究。
有鉴于上述问题，本文原作者选择自己单位2000-2021年间、病理报告中提及多形性的GIST病例进行分析总结。本文中所述多形性，是指细胞核大小、形状、染色质的性质方面具有显著不一的表现，可有怪异、多核的巨细胞。
研究结果
研究涉及的时间段内共计检出2517例GIST，其中108例（4.3%）具有多形性。结合治疗史，37例多形性出现在治疗前，20例出现在治疗后，后者在未治疗的原发肿瘤中并未见多形性。其余51例多形性与治疗的关系不明确。
需要指出的是，由于本文纳入的病例数量较少，且部分病例的治疗相关病史不确定，所以未经治疗而具有多形性表现的GIST精确发生率无法计算，但本文中半数以上GIST是未经新辅助治疗情况下而切除的标本，由此可以估计出未经治疗而具有多形性表现的GIST发生率约为2%。
具体对上述37例治疗前具有多形性表现的GIST进行分析，男性18例，女性19例，年龄平均55.4岁。大部分肿瘤发生于胃部（n=15）或小肠（n=19），大小平均9.2cm，核分裂计数中位数为7个/5mm2。
其他特殊检查，免疫组化KIT阳性者36例（97.3%），KIT突变、PDGFRA突变的比例分别为68.4%、21.0%，有2例未检出SDHX、KIT、PDGFRA基因改变（但其中一例为免疫组化SDH缺失）。
根据GIST病变进展风险评估方案，高风险18例，中风险5例，低风险4例，极低风险5例，无进展风险1例。其余未进行进展风险评估的病例中，1例为SDH缺陷型，1例原发部位和大小未知。25例有随访数据的病例中，随访时间中位数5.7年。2例就诊时就已有转移，14例随访中出现转移。出现进展的病例具体分布情况为：胃部4例（n=15，26.7%），十二指肠2例（n=2，100%），小肠9例（n=17，52.9%），结肠1例（n=1，100%），肠系膜无转移出现（n=2，0%）。疾病进展几乎仅见于高风险病例（15/19，79% vs. 0/7，0%；p<0.001）；一例出现进展的肿瘤为SDH缺陷型。对于多形性GIST来说，进展率也在相应风险分级方案的范围内。
更多研究结果，请参阅原文。
图例赏析
图1. 梭形细胞型GIST中的多形性表现，且多形性细胞表达KIT（左下）、DOG1（右下）。
图2. 上皮样GIST中中的多形性，图中可见多核瘤巨细胞。免疫组化PDGFRA（下）呈弥漫强阳性，多形性细胞也为阳性。
小结
GIST中出现多形性表现的情况罕见。根据本文所述，估计未经靶向治疗情况下出现多形性的GIST发生率为2%。理论上，多形性可以出现在任何部位、任何风险分层的GIST中，但最常见于胃部和小肠的高危型GIST。此外，本文研究发现，目前根据肿瘤部位、肿瘤大小、核分裂所做的风险分层，也可以充分预测伴多形性GIST的进展风险。
对GIST中出现多形性表现的病例进一步分析，本文发现梭形、上皮样、混合性GIST中均可出现多形性表现；即使针对分子遗传学异常来说，本文研究发现经典的KIT突变、PDGFRA突变、SDH缺失型GIST中均存在这一现象，无已知突变的GIST中也是有多形性存在的。
需要注意的是，文献中有所谓肉瘤样GIST的报道，主要是指核分裂高（超过20个/50HPF），这与本文所述多形性GIST还是有一定差别：本文所述多形性并不涉及核分裂的情况，而主要是根据细胞核大小及形态的变化；当然，也包括了显著增大、怪异、多核的情况。实际上，本文中多形性GIST的核分裂中位数只有7个/5mm2。
此前有研究报道过，靶向治疗后的GIST出现多形性表现，且免疫组化结果也会有相应改变。这样的病例中一般经典形态和多形性之间是突然交界，这种情况加之免疫组化KIT表达缺失，后来有研究者称之为去分化。与这种去分化的GIST相比，本文所述多形性GIST在多形性区域免疫组化仍有KIT、DOG1、和/或PDGFRA的表达。去分化GIST和多形性GIST的鉴别非常关键，因为去分化的情况下意味着侵袭性更强，一般很快致死。
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参考文献
Isidro RA, Hornick JL. The Prognostic Significance of Pleomorphism in Gastrointestinal Stromal Tumors. Histopathology. 2021;10.1111/his.14572.
doi:10.1111/his.14572
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