针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4，CTLA4）、程序性死亡受体1（progarmmed death receptor 1，PD-1）、PD-1配体（progarmmed death receptor 1-ligand，PD-L1）的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）对多种进展期恶性肿瘤可以产生持续治疗效果。与此同时，相关副作用导致的免疫调节异常也会带来某些副作用并可能因此而限制这些药物的应用，具体如肝脏炎症或免疫相关肝炎，且单一ICI治疗、相关药物联合治疗的患者中均有可能出现。临床实践中，这样的病例大部分都需要皮质类固醇治疗，但也有些无需该治疗即可缓解；相反，免疫相关肝炎患者有些对皮质类固醇治疗耐药、需进一步继发性免疫抑制（secondary immunosuppression）治疗。因此，如果能通过肝脏损伤的组织学特征来指导ICI肝炎的治疗、并找出哪些患者可能会对皮质类固醇治疗有效，则具有重要临床意义。

有鉴于此，美国宾夕法尼亚大学医学院（University of Pennsylvania School of Medicine）专家Cohen等人对60例因ICI治疗癌症而导致肝功能相关结果升高、考虑为免疫相关肝毒性所致而行肝脏活检的标本进行研究，希望探索肝脏活检是否可以用于确定患者的肝功能相关结果升高与ICI相关、探索肝脏损伤的特点是否可以预测皮质类固醇激素治疗的效果。目前相关文章已发表于美加病理学会(United States and Canadian Academy of Pathology)官方期刊《Modern Pathology》。该文内容众多，我们选择其中组织学表现方面结果编译介绍给大家，希望有助于大家对ICI所致肝脏损伤的镜下特点识别。

研究内容及结果

该研究纳入的60例活检标本中，所得标本长度1.1-3.3cm不等，平均2.2cm；切片中所含汇管区的数量2-27个不等，中位数10.5个。

就所见组织学表现来说，28例（47%）肝脏可见显著损伤。具体来说，大部分病例为小叶的轻至中度损伤，但有6例为显著损伤。损伤的区域一般为小叶中心性或小叶中心性为主（n=17，36%），有8例为广泛损伤，2例为全小叶性损伤、伴或不3区为主的特点。仅有1例是以1区为主的小叶损伤。（肝腺泡细分为1、2、3区，1区肝细胞离汇管区最近，相当于经典小叶的汇管边缘区；2区大致相当于经典小叶的中间带；3区对应于数个小叶的中央区；1、2、3区血氧含量依次降低，而对缺血、毒性或药物损伤的易感性逐渐增加。译者注。）

小叶炎症成分来说，所有病例中均主要为组织细胞、并混有淋巴细胞；有5例中散在浆细胞、3例散在嗜酸性粒细胞。12例具有轻至中度脂肪变性，但7例仅局限于小叶炎症及损伤区域。

28例活检中，11例（39%）具有肉芽肿，一般位于小叶内、尤其3区内；仅有1例同时具有局灶性门静脉分支处肉芽肿。这些肉芽肿一般为疏松簇状排列的组织细胞，但1例的境界稍微清楚些、4例具有纤维蛋白环状的肉芽肿。2例有血管内皮炎，但均为累及中央静脉；2例同时累及了门静脉分支。有8例标本既有肝细胞损伤、又有胆汁淤积，其中6例有肉芽肿，4例有血管内皮炎症。16例有显著胆汁淤积，伴门静脉分支为主的炎症。3例的损伤类似脂肪肝，5例有轻度非特异性改变。

统计学分析表明，与肝功能相关指标升高关系最密切的组织学表现为肝细胞损伤、胆汁淤积、前述二者混合。胆汁淤积是大部分患者肝功能相关指标升高的重要原因，其他原因还有病变进展、或进行化疗等。胆汁淤积患者在影像学上更可能会表现出胆管扩张或狭窄表现。

该研究还表明，炎症的方式、小叶损伤的程度、是否有肉芽肿或血管内皮炎症这些指标并不能预测疾病对皮质类固醇治疗的效果、也不能预测继发性免疫抑制（secondary immunosuppression）治疗的效果。同时，本研究中炎症的表现方式不能预测是否需要皮质类固醇治疗、不能预测皮质类固醇治疗所需的时长、不能预测是否需要继发性免疫抑制治疗。有肝功能相关指标升高情况下的胆管损伤组织学表现为胆汁淤积，且伴有胆管影像学异常；但类似组织学表现也可见于胆管梗阻或其他药物反应。

更多细节，请详阅原文。

图例赏析

图1. 3区的肝炎及坏死，同时受损中央静脉周围有大量组织细胞；受损区域同时有轻度脂肪变性。

图2. 全小叶炎症的肝活检表现中倍观，小叶内有局灶坏死；本图中门静脉分支处有中等程度炎症细胞浸润，但胆管无显著受损。

图3. 中央静脉周围受损区的脂肪变性，且受损静脉周边有组织细胞积聚。组织细胞内也有脂质空泡，形似早期纤维蛋白环形肉芽肿。

图4. ICI肝炎中的纤维蛋白环形肉芽肿。图示一个小的纤维蛋白环形肉芽肿，中央为脂滴，周围围绕组织细胞、环状纤维蛋白，最外层又是一圈组织细胞。

图5. 肝静脉周围的单个核炎症细胞浸润及肉芽肿性炎（右下）。图中可见血管内皮炎症，即左上及右下处血管内皮下方可见单个核炎症细胞。

图6. 一例胆汁淤积、可能为ICI相关胆管炎患者的肝脏活检，中倍镜下可见扩张的门静脉分支，伴轻度水肿及轻度混合性炎症细胞浸润；高倍镜下胆管具有上皮损伤，胞质空泡样，胆管周围有炎症细胞浸润；图中底部胆管上皮内有中性粒细胞浸润。

图7. 一例胆汁淤积、肝内病变进展导致该胆管阻塞、可能促进了肝功能相关指标异常患者的肝脏活检，可见损伤所致胆汁淤积，门静脉分支水肿，胆管损伤，受损胆管周围散在中性粒细胞。并无显著的小叶炎症。右图为一例胆汁淤积损伤患者肝活检的门静脉分支高倍镜观，图中可见门静脉分支扩张、散在以中性粒细胞为主的炎症，受损胆管的细胞核排列紊乱，局灶有细胞核退行性变。

图8. 表现为肝硬化的肝脏活检中倍观，HE切片中有中等程度的大泡状肝硬化，肝细胞呈气球样变且有Mallory-Denk小体，小叶内局灶有单个核细胞浸润；同一区域Trichrome染色可见3区窦性纤维化。

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参考文献

Cohen JV, Dougan M, Zubiri L, Reynolds KL, Sullivan RJ, Misdraji J. Liver biopsy findings in patients on immune checkpoint inhibitors. Mod Pathol. 2020;10.1038/s41379-020-00653-1. 

doi:10.1038/s41379-020-00653-1