[导读] 编译整理：强子
病理诊断原发VS.转移之皮肤篇（一）概述
病理诊断原发VS.转移之皮肤篇（二）肺、胃肠道、肝
病理避坑指南-原发VS.转移之皮肤篇-（三）泌尿道
病理避坑指南-原发VS.转移之皮肤篇-（五）其他
具体癌种详解
乳腺
如前所述，乳腺癌患者发生皮肤转移的几率极高，此前文献中报道可高达18.6%至26.5%，且最常见发生于腹壁或胸壁。此外还需要注意炎性乳癌的情况：炎性乳癌约占所有乳腺癌的5%，临床常误诊为蜂窝织炎或乳腺炎；病理表现方面，炎性乳癌为肿瘤细胞堵塞真皮淋巴管、导致继发性淋巴水肿；也可能有对侧乳腺的受累。也有些其他肿瘤类型转移至皮肤的表现会和炎性乳癌相似，如胃肠道恶性肿瘤、生殖道恶性肿瘤、肺癌等转移至皮肤时。
另一种需要注意的情况是Paget病，该病变在乳头处表现为境界非常清楚的红色斑块、并伴脱屑；需要注意的是，这一病变男女均可发生。乳头Paget病的病理表现多种多样，最具代表性的是真皮下方病变通过直接播散、或通过输乳管的定植而累及表皮。前者的情况下，一定要注意鉴别是真正的乳腺Paget病、还是伴Paget样表皮受累的附属器癌、或Paget样表现的鳞状细胞癌；发生于乳腺外的Paget病更是要注意相应鉴别。
图1. （A）乳腺外Paget病，低倍镜下肿瘤细胞呈单细胞、簇状表现，弥漫累及表皮。（B）乳腺外Paget病，肿瘤细胞与背景中的表皮形成显著对比，前者胞质嗜双色性，细胞核增大、深染，核仁显著。乳腺外皮肤原发Paget病中，免疫组化表达CK7（C）及Ber-EP4（D），而固有鳞状上皮或Paget样鳞状细胞癌中二者均为阴性。
图2. 皮脂腺癌，低倍镜下表现为真皮结节、周围具有硬化性间质；这样的病例很容易误判为皮肤转移癌。较高倍数下更是表现为腺体浸润性生长，细胞显著嗜碱性、且有核分裂。
乳腺癌转移至皮肤时，肿瘤细胞一般形成实性、巢状至浸润性的增生表现，周围伴纤维化。可见典型浸润性导管癌表现、或浸润性小叶癌表现，但也可表现为不规则结构、或偶见有裂隙的簇状。与原发肿瘤病理机制相一致的是，炎性乳癌会表现为真皮淋巴管内的肿瘤细胞；乳腺Paget病则有表皮增厚，肿瘤细胞呈无序单细胞、或簇状广泛散在；细胞核较大，核仁显著，胞质丰富、淡染。
图3. 乳腺导管癌转移至皮肤的时候，低倍镜下肿瘤细胞呈杂乱结节状浸润，瘤细胞明显浸润真皮表浅部位直至皮下组织，肿瘤内有纤维化（A）；而浸润性小叶癌转移至皮肤的时候，则仍有乳腺小叶癌时典型的单细胞、单行列兵样、线状等浸润方式（C）。高倍镜下，相应肿瘤仍可见原发肿瘤固有的导管癌特征（B）、或小叶癌特征（D）。
乳腺癌转移至皮肤的时候，免疫组化与皮肤原发附属器恶性肿瘤非常相似，可能是由于乳腺也属于特殊类型大汗腺的缘故。实际上，乳腺癌和皮肤附属器肿瘤一般均为CK7+、CK20-。乳腺癌一般表达CK19、MUC1、ER、PR、mammaglobin，而不表达CK5/6、TTF-1。不过转移性乳腺癌中ER阳性率可能仅有50%，而mammaglobin的阳性率为65%至70%。伴Paget样特征的皮肤鳞状细胞癌会表达CK5/6、p63，而乳腺及乳腺外Paget病时这两项指标一般而阴性且CK7阳性。
免疫组化鉴别转移性乳腺癌和皮肤附属器肿瘤可能非常困难。此前有研究表明，CK5、CK14、CK7加p63、mammaglobin的一组指标可能有帮助：转移性乳腺癌中p63弱阳性，而大汗腺癌一般强阳性表达p63、CK14、CK5、CK17。此外，如果病变发生于腋窝，本文原作者更倾向于诊断为乳腺癌；对于远离乳腺及腋窝处的病变来说，如组织学无法做出明确诊断，本文原作者则建议结合临床及影像学来辅助鉴别。
乳腺癌中GATA3阳性比例高达94%，但很多皮肤附属器肿瘤也会有强阳性表达，这是一个诊断陷阱。有一项研究称，GATA3在良性及恶性毛母细胞肿瘤、皮脂腺肿瘤中为弥漫阳性。其他的陷阱还有：某些其他的肿瘤可能会表达GATA3，如尿路上皮癌、甲状旁腺肿瘤、涎腺肿瘤、嗜铬细胞瘤；而三阴性乳腺癌则GATA3阳性比例下降（据估计仅有43%）。
妇科肿瘤
妇科来源的肿瘤转移至皮肤相对罕见，约占皮肤转移性肿瘤的0.31%，因此具体病种转移几率定量统计非常困难。卵巢肿瘤发生皮肤转移的几率，据估计为2%至5%；有研究称最常见出现转移的卵巢肿瘤为浆液性乳头状囊腺癌，其次为子宫内膜样癌及黏液癌。临床上，大部分会表现为累及胸壁或腹壁的多发、簇状红色结节；也有多例此前手术瘢痕或穿刺等操作部位种植的相关报道。
卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌转移的情况下，组织学可表现为具有高级别核特征的腺癌。宫颈鳞癌转移至皮肤者也有报道，但相比妇科来源腺癌转移者要少的多。此外，卵巢平滑肌肉瘤转移至皮肤也有报道，肿瘤为梭形、结合临床病史等也需要考虑到这种可能。
图4. 卵巢高级别浆液性癌转移至皮肤，表现为真皮内宽基底的结节状；高倍镜下可见低分化腺体、细胞核具有显著异型性。
图5. 子宫内膜癌转移至皮肤，也表现为真皮内宽基底的结节状病灶，腺体分化相对好，但有典型的筛状结构，细胞核轻度增大。
免疫组化方面，卵巢肿瘤和子宫内膜肿瘤表达CK7、PAX8；宫颈的腺癌则表达CK7，还可能表达EMA。这三种肿瘤均不表达CK20；程度不等的表达ER、PR。这种情况下的陷阱之一，是肾细胞癌、甲状腺癌均可表达PAX8，如不谨慎判读则可能会导致误判。文献中提出的另一个可能混淆之处在于：具有子宫内膜样形态的妇科肿瘤在结构上可能会与毛母质肿瘤有所重叠；这种情况下免疫组化p63可能有帮助。
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参考文献
Habermehl G, Ko J. Cutaneous Metastases: A Review and Diagnostic Approach to Tumors of Unknown Origin. Arch Pathol Lab Med. 2019;143(8):943-957.
doi:10.5858/arpa.2018-0051-RA
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