肝脏上皮样和透明细胞性肿瘤的诊断和鉴别诊断（1）

【病例3】

临床资料：患者，女性，67岁。有乳腺癌和多脏器移植（不包括肝脏）病史，表现为白细胞增多和两周进行性疲劳。正电子发射体层摄影术（PET-CT）显示肝脏多发性多发性肿块（最大直径7cm），中央腹部靠近胰头有11cm高代谢性肿块，以及肠系膜淋巴结肿大。腹部肿块的活检被报告为未分化的恶性肿瘤。由于临床怀疑移植后淋巴组织增生性疾病，对其中一个肝脏病变进行了活检。

病理检查：活检显示为一个高级别的肿瘤，呈斑驳色，可见大量坏死。肿瘤细胞为多形性、梭形、上皮样，胞浆丰富嗜酸性，有少量巨细胞（图3A）。可见窦内浸润，瘤结节内有鞋钉样细胞（hobnailed cells）。肿瘤细胞核多形性，核膜不规则，核仁突出。免疫组化染色显示肿瘤细胞CD31呈弥漫性阳性（图3B），CD34呈局灶性阳性。肿瘤细胞不表达角蛋白、CD20、CD117、GATA-3和DOG1。

诊断：血管肉瘤

讨论：血管肉瘤很少表现为肝脏的原发性肿瘤。当这种情况发生时，通常发生在中老年患者中，以男性多见，但也可能发生于年轻人和儿童患者。在过去，氧化钍胶体/钍造影剂（Thorotrast）是一种不再使用的放射学造影剂，与不同部位血管肉瘤的发生有关。血管肉瘤的其他危险因素包括接触氯乙烯单体、砷和雄激素合成代谢类固醇。大多数原发性肝血管肉瘤没有明确的危险因素。患者可能会出现肝肿大、肝功能衰竭的症状，如黄疸和腹水、血小板减少症和腹腔积血。预后差，平均存活6个月。目前还没有有效的治疗方法。

血管肉瘤通常呈深红色或棕色，软海绵状（soft spongy）或囊性，有模糊的浸润性边界。组织学结构可以是实性、乳头状或海绵状（cavernous）。在肿瘤周围（At the periphery of the tumor），浸润细胞沿肝窦扩散。这通常伴有窦扩张和充血（sinusoidal dilatation and congestion）。肿瘤细胞比正常的窦被覆细胞数量多、体积大，呈现不同程度的多形性和细胞深染。可见核分裂象，细胞拥挤、多层和实性区域。肿瘤细胞可为梭形或上皮样。一个特征性的发现是小簇间质被覆肿瘤细胞，在肿瘤内膨胀成海绵状（A characteristic finding is the presence of of small tufts of stroma lined by tumor cells that bulge into cavernous spaces within the tumor）。血管肉瘤的常见血管标志物CD31、CD34、VIII因子、ERG和FLI1呈阳性。FLI1的染色可能是局灶或散在的（focal or patchy）。VIII因子是血管肉瘤最敏感和特异的标记物。

【病例4】

临床资料：患者男性，54岁，有低级别B淋巴细胞增生性肿瘤病史，五年后出现多发性内脏肿块。PET-CT显示肝脏和淋巴结有大量高代谢肿块。肺叶切除标本报告为来源不明的低分化癌。胃活检报告为低分化腺癌，无原位病变。其中一个肝脏肿块的肝活检是从外部机构送来的，以征求第二意见。

病理检查：活检显示实性结节和低分化上皮样细胞增厚的索状物呈弥漫分布（图3C）。肿瘤细胞多形性，核异型性高，胞质丰富程度不等，可见较多核分裂象。局灶可见脏的坏死灶。肝实质正常。肿瘤的形态符合先前的胃活检和肺切除术的描述。本例肿瘤细胞免疫组化染色，突触素（syn）（图3D）和CK7阳性，嗜铬粒蛋白（chromogranin，CgA）、TTF-1、CK5/6和CK20阴性。CDX-2染色不明确。

诊断：转移性神经内分泌癌

讨论：神经内分泌肿瘤（NETs）起源于弥漫性神经内分泌系统的单个或多组细胞，广泛分布于胃肠道、支气管肺系统和泌尿道。肝脏原发性肿瘤的表现非常罕见。这些肿瘤可能是功能性的，并诱发与激素分泌相关的症状。否则，他们通常是无症状的，直到他们转移到肝脏。这种情况对肝脏活检的解释有着特殊的意义和负担。NETs的分类经历了很大的演变，最近的重点是纳入特定部位的分级和分期标准。

网状结构和细胞形态都可以类似于肝细胞肿瘤。在网状结构中可以看到各种各样的形态，包括小梁、腺泡和实性结节。低级别的肿瘤细胞可能是上皮样细胞，胞质嗜酸性。细胞核可能不显示特征性（胡椒盐）染色质模式。除了常见的神经内分泌标记物神经元特异性烯醇化酶（NSE）、CD56、突触素（syn）和嗜铬粒蛋白（chromogranin，CgA）外，NETs可能表达令人困惑的免疫组化特征。NETs可显示弥漫性膜状MOC-31染色，类似于肝转移性腺癌。局部glypican3染色在NETs有报道。相反，一些肝细胞肝癌表现出神经内分泌分化特征。最后，更特异的神经内分泌标记物，syn和CgA在一些分化差的NETs中表达丢失。

染色模式可以为定位原发性肿瘤的位置提供证据，但是由于这些肿瘤在更高的级别上失去了分化，因此染色缺乏阳性不能用来排除可能的位置。TTF1，CDX2，PAX-8和GATA3联合应用可使肿瘤分别定位于肺、胃肠、肾或尿路上皮。在功能性肿瘤中可以看到特异性激素和酶产物的阳性染色，应予以适当的记录，但不鼓励将这些特征与主要的最终诊断联系起来，最好留给临床进行相关性分析。正常情况下，NETs细胞的生长速度比腺癌慢，但这也不一定。目前的分级需要核分裂象计数和使用Ki67来测量增殖，更大的结果用于对肿瘤进行分级。

图3 血管肉瘤由大量的上皮样细胞（A）组成，CD31（B）呈强而弥漫性阳性。转移性神经内分泌癌由大的上皮样细胞（C）组成，突触素（D）呈强阳性。

【病例5】

临床资料：患者，女性，71岁，有症状性胆石症病史，在择期腹腔镜胆囊切除术中偶然发现肝脏病变。肝脏肿块呈包膜下不均一性（The hepatic mass was subcapsular and heterogeneous）。手术时对病灶进行了活检。随后的CT显示在正常肝脏内有一个孤立的肝肿瘤。

病理检查：活检显示透明肿瘤细胞的实性区域，形成由内皮细胞构成的厚而不清的小梁（The biopsy revealed solid areas of clear tumor cells forming thick ill-defined trabeculae lined by endothelial cells）（图4A）。透明细胞具有清晰的细胞膜和轻度到中度的核异型性（The clear cells had well defined cellular membranes and mild to moderate nuclear atypia）（图4B）。肿瘤细胞对肝细胞特异性抗原呈强阳性（图4C），对glypican-3呈弱阳性和灶性阳性，PAX-8呈阴性（图4D）。伴透明细胞的肝细胞癌诊断明确。患者接受肿瘤切除术，两年后肝脏复发，并发门静脉血栓形成（portal vein thrombosis）。

诊断：肝细胞癌，透明细胞型

图4 具有透明细胞特征的肝细胞癌（A）与透明细胞肾细胞癌（B）在形态学上无法区分。肿瘤（箭，arrows）对肝细胞特异性抗原呈阳性，相邻的良性肝脏（箭头，arrowheads）（C）也是阳性。肿瘤和良性肝脏PAX-8（D）均为阴性。

讨论：正常肝细胞可显示多种非特异性细胞核和细胞质包涵体（Normal hepatocytes may display a variety of nonspecific nuclear and cytoplasmic inclusions）。细胞质从嗜酸性到透亮着色取决于单个肝细胞的储存量，并且可以随着许多相互关联的代谢过程而变化。肝细胞的细胞质内丰富的糖原、脂肪或水会使细胞呈现透亮外观。这种透亮细胞改变在肝细胞肝癌中占主导地位，是目前世界卫生组织肝肿瘤分类中公认的细胞学变异。这种形式的肝细胞肝癌通常与转移性透明细胞肿瘤有区别。考虑为肝内转移性透明细胞肾细胞癌和肾上腺皮质癌时应排除具有透明细胞特征的肝细胞肝癌。这两个转移癌也代表潜在的肝细胞类似物，因为它们偶尔有上皮样形态（These two metastatic carcinomas also represent potential hepatocellular mimickers due to their occasional epithelioid morphology）。

参考文献：

【1】 Differential diagnosis of epithelioid and clear cell tumors in the liver. Seminars in diagnostic pathology.2017,34(2):183-191.