近日，浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科郑玉龙教授、病理科滕晓东教授就UC免疫治疗新进展及PD-L1 (SP263)检测在UC中的应用与判读标准进行了线上分享。会议主席广东省人民医院病理医学部刘艳辉教授指出：“近年来，免疫检查点抑制剂在UC等肿瘤治疗中取得了积极进展，为临床提供更多诊疗选择的同时也对病理诊断提出了新的要求。如何建立统一规范化的PD-L1检测体系及判读标准，帮助临床准确评估患者PD-L1表达水平以筛选出潜在免疫治疗获益人群成为病理医生目前的一大课题。”
PD-L1高表达或成为UC一二线免疫治疗重要参考标准
目前，复发风险仍是非肌层浸润性UC的一个挑战，5年内有近30%至70%的浅表复发风险以及1%至30%的疾病进展为肌层浸润性疾病[2]。由于潜在的肾功能不全、功能状态差或合并症，多达50%的晚期UC患者不宜接受顺铂治疗[2]。“UC早期易复发，近半数患者对一线铂类药物治疗不耐受，且几乎所有患者会发生疾病进展，而二线化疗方案无振奋性的生存改善，这导致UC长期处于系统性治疗困境。”郑玉龙教授介绍道，“免疫治疗的出现打破了这一困境，其显著提升了UC患者的生存获益。值得注意的是，多项临床研究表明，PD-L1高表达者在免疫治疗中显示出了更好的疗效。”
一项度伐利尤单抗（Durvalumab）单药治疗局部晚期或转移性UC的多中心I/II期开放性临床研究（Study 1108）结果显示，所有入组患者中，PD-L1高表达者接受治疗后客观缓解率（ORR）达27.6%，而PD-L1低表达者仅5.1%；对于二线铂类治疗失败的PD-L1高表达者ORR达27.4%，而PD-L1低表达者仅4.1%。[3]
在今年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2020）上发布的阿维鲁单抗（Avelumab）多中心III期随机开放性研究JAVELIN Bladder 100指出，在所有一线铂类治疗未进展的局部晚期或转移性UC患者中，接受Avelumab维持治疗联合最佳支持治疗（BSC）的患者中位总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）均显著优于仅接受BSC的患者，其中，PD-L1高表达者获益更明显。[4]
此外，全球已展开多项针对肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者新辅助免疫治疗的临床研究，而PD-L1表达水平显示出与新辅助药物反应的显著相关性[5]，可作为MIBC疗效预测的标志物之一。ASCO 2020上发表的DUTRENEO 研究发现，以肿瘤炎症指数（TIS）将肿瘤分为冷、热两种类型进行治疗对患者病理性完全缓解（pT0）没有明显优势，但PD-L1表达水平对热肿瘤Durvalumab联合Tremelimumab的疗效具有预测作用，PD-L1高表达者经治疗pT0可达57.1%，而PD-L1低表达者仅14.3%。[6]
郑玉龙教授表示：“UC的系统治疗正呈现多方发展的趋势。其中，PD-1/PD-L1抑制剂现已成为局部晚期或转移性UC二线治疗的标准治疗手段之一。近年来，免疫药物与其他药物联合治疗的临床数据也在增多，提示其具有成为一线治疗新标准的潜力。由于UC的恶性程度较高、异质性显著，同一治疗策略可能并不适用于所有患者，因此，通过生物标志物伴随诊断筛选出合适的获益人群对于确保临床治疗效率至关重要。”
建立规范化PD-L1检测判读体系 保障UC患者获益最大化
研究表明，肿瘤微环境PD-L1表达水平的检测能够为以PD-1/PD-L1信号为靶点的免疫疗法提供重要参考信息。上文提及的Study 1108、JAVELIN Bladder 100及DUTRENEO 研究均采用VENTANA PD-L1 (SP263)检测系统，将肿瘤细胞（TC）或免疫细胞（IC）上的PD-L1表达≥25%作为PD-L1高表达的评判标准，用以筛选出可能获得最佳临床结果的患者。
近期，基于以国人数据为主的临床前瞻性研究获批的VENTANA PD-L1 (SP263)检测成为国内首个UC免疫治疗伴随诊断，其检测系统涵盖BenchMark ULTRA全自动免疫组化（IHC）染色平台、SP263抗体、OptiView 检测试剂及SP263评分算法等。“伴随诊断是患者接受相应药物治疗时必须进行的检测。”滕晓东教授指出，“随着PD-L1 (SP263)伴随诊断的上市，病理医生需要建立相应的规范化检测体系，包括实验室质控评估、判读标准等，以确保UC免疫治疗在我国的顺利开展。”
PD-L1 (SP263)检测适用于经福尔马林固定，石蜡包埋（FFPE）的UC组织，在BenchMark全自动染色平台完成染色后，对组织中TC和肿瘤相关IC中PD-L1蛋白的表达进行评估，同时还需要评估肿瘤相关IC在肿瘤区域的占比（ICP）。任何染色或无染色结果的判定必须有组织学形态和对照组织评估的依据，并由经培训的病理医生在结合患者临床病史和其他诊断测试结果的情况下进行评估。
图：PD-L1 (SP263)作为UC伴随诊断的染色判读标准
需要注意的是，TC染色通常表现为环周膜染色，任何强度或模式的膜染色、部分或完整的环周边膜染色（只要勾勒肿瘤细胞膜）都应纳入TC评分，但细胞浆染色不纳入评估范围。
图：UC PD-L1 (SP263)染色：TC阳性率≥25%
IC染色表现为弱到强的细胞膜和/或弱的细胞浆的染色，呈点状染色。IC包括淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、浆细胞和组织细胞等。
图：UC PD-L1 (SP263)染色：肿瘤相关IC阳性率≥25%
会上，滕晓东教授分享了UC组织判读中可能出现的一些疑难病例，并给出应对方案：
1.弱TC膜与弱TC浆染色：通过更高倍的视野进行观察区分；
图：通过高倍视野进行观察评估
2.强TC染色与IC染色重叠：应使用H&E染色确认是否存在浸润肿瘤的IC，并利用PD-L1染色的模式和核形态确认是IC（点状染色，小的均匀核）或TC（线性膜染色，大的不规则核）染色；
3.接近临界值的PD-L1染色病例：通过高倍视野查看评估整个肿瘤区域，必要时与经验丰富的同事进行讨论；
4.多种组织成分的病例：经膀胱尿道切除术（TURB）产生的UC样本成分较复杂，散布在玻片上的多个组织碎片可伴有不同数量的坏死，挤压/烧灼伪影，活TC和/或肿瘤相关IC。此时需逐个组织片段进行染色百分比估计，然后取得总体平均值；
5.内生色素与IC和TC混淆：有时，内源性物质（如黑色素色素或含铁血黄素）可能会掩盖并干扰PD-L1染色的判读。利用阴性对照玻片与PD-L1染色玻片的比较可帮助区分生物标志物染色和内源性物质，在坏死区域的PD-L1染色玻片上也可以看到非特异性染色。
滕晓东教授总结道：“UC患者的PD-L1表达异质性强，在读片中，可能出现弱TC膜染色、强TC染色与IC染色重叠、边界的PD-L1染色等情况，为结果判读带来了不小的挑战，病理医生应注意充分利用实验室设备、仔细区分不同组织，并积累读片经验，以精准检测与判读为临床决策提供可靠依据。”
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[1]Braicu C, Cojocneanu-Petric R, Chira S, et al. Int J Nanomedicine. 2015;10:791-800.
[2]Karthik V Giridhar, et al. Mayo Clin Proc. 2017 Oct;92(10) 1564-1582.[3]Powles T, et al. JAMA Oncol. 2017 Sep 14;3(9):e172411. [4]ASCO 2020: JAVELIN Bladder 100 Phase III Results: Maintenance Avelumab + Best Supportive Case vs BSC Alone After Platinum-Based First-Line Chemotherapy in Advanced Urothelial Carcinoma[5]Li R, Spiess PE, Gilbert SM, Necchi A. Eur Urol. 2019;76(1) 4-6.[6]ASCO 2020: DUTRENEO Trial: A Randomized Phase II Trial of DUrvalumab and TREmelimumab Versus Chemotherapy as a NEOadjuvant Approach to Muscle-Invasive Urothelial Bladder Cancer Patients Prospectively Selected by an Interferon-Gamma Immu
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