【摘要】

琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型肾细胞癌是2016年世界卫生组织分类中新近发现的一种独特的肾细胞癌亚型。它与SDH基因胚系突变有关，也可引起副神经节瘤/嗜铬细胞瘤、胃肠道间质瘤和垂体腺瘤。肿瘤好发于年轻成人。肿瘤呈实性巢状或小管状排列，常呈囊性改变。肿瘤由核圆形、染色质分散、核仁不明显的立方形至卵圆形细胞组成。细胞质嗜酸性或絮状，但不是真正的嗜酸细胞。最显著的组织学特征是细胞质空泡或内含物的存在。SDH亚单位B（SDHB）免疫染色的丢失是确诊的必要条件。低级别肿瘤预后良好，但高级别细胞核、肉瘤样改变或凝固性坏死的肿瘤预后较差。需要长期随访。

【前言】

琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型肾细胞癌（RCC）是最近在2016年世界卫生组织分类中发现的RCC的一个独特亚型。它非常罕见（占所有肾癌的0.05%-0.2%），通常发生于年轻成人。2004年，Vanharanta等人首次报道了3例发生在遗传性副神经节瘤/嗜铬细胞瘤家族中的SDHB胚系突变的年轻肾癌患者（24岁、26岁和28岁）。他们提出，胚系SDHB突变可诱发早发性肾癌。从那时起，在SDH基因突变的患者中肾肿瘤的存在已经在一些报告中被确认。这些肾肿瘤被诊断为透明细胞肾细胞癌、2型乳头状肾细胞癌、嫌色肾细胞癌、嗜酸细胞瘤或无法分型的肾细胞癌。这些早期的报道很少描述肿瘤的形态学和免疫染色结果，因此尚不确定它们是否是SDH缺陷的RCCs。2011年，Gill等人解释说，这种独特的肾脏肿瘤表现出独特的形态。因为很少有病例发表，2013年，它作为一个暂定实体被纳入温哥华国际泌尿病理学会的分类。Gill等人和Williamson等人在2014年和2015年发表了两篇大宗病例研究，包括27名患者和10名患者。2016年，SDH缺陷型肾细胞癌被世界卫生组织（WHO）作为形态上独特的肾细胞癌亚型接受。本文就这种罕见的疾病临床特点、发病机制及鉴别诊断作一综述。

【临床特征】

SDH缺陷型肾细胞癌几乎总是发生在SDH胚系突变的患者中：最常见的是SDHB，不常见的是SDHC，很少为SDHA或SDHD。编码SDH亚单位的基因的胚突变易发生副神经节瘤/嗜铬细胞瘤、2型胃肠道间质瘤，很少发生肾细胞癌和垂体腺瘤。

副神经节瘤/嗜铬细胞瘤一直被称为“10%肿瘤”。然而，现在估计多达30%的副神经节瘤/嗜铬细胞瘤是遗传性的。这些家族性病例中约有一半是由SDH基因突变引起的。约40%的副神经节瘤和3%的嗜铬细胞瘤是SDH缺陷。

SDH缺陷型胃肠道间质瘤占散发性胃肠道间质瘤的5%～7.5%。它们表现出独特的临床和形态学特征。它们好发生于儿童和年轻成人；好发部位是胃；多为多灶性病变，主要是上皮样形态，缺乏KIT和PDGFRA突变；并且经常转移到淋巴结，但生物学行为多为懒惰。肿瘤大小或核分裂象不能预测其预后。它们对伊马替尼治疗无反应，但可能对第二代酪氨酸激酶抑制剂有更好的反应。

SDH缺陷型垂体腺瘤仅占未选择型垂体腺瘤的0.3%。它可能发生于年轻人，通常是大腺瘤并产生催乳素，男性稍微多见。

迄今为止，已发表了至少55例由典型形态学、免疫染色结果和分子研究确定的SDH缺陷型肾细胞癌。4例经病理证实为对侧SDH缺陷型RCCs。男性占优势（男女比例为1.75:1）。首次就诊的平均年龄为36.8岁（14～76岁）。

【发病机制】

SDH，也称为线粒体复合物2，由几个亚单位（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD和SDHAF2）组成。它是连接Krebs循环和电子传递链的关键呼吸酶，其功能是催化琥珀酸酯向延胡索酸的能量依赖性转化。除了代谢作用外，SDH还被认为是一种参与肿瘤发生的抑癌基因。当线粒体复合物2的任何成分经历双重打击失活（几乎1个胚系和1个体细胞突变）时，整个复合物变得不稳定，导致SDHB亚基降解。SDH缺陷型肿瘤的发生机制尚不完全清楚，但似乎与转录因子缺氧诱导因子（HIF）介导的假缺氧反应有关。HIF是一种序列特异性DNA结合转录因子，有助于细胞在缺氧条件下的适应和存活。它是一个异二聚体，由1A和1B亚基组成。线粒体复合物缺乏，以及VHL突变，导致HIF稳定。SDH失活导致琥珀酸积累，导致HIF-a稳定和活化。HIF-a随后迁移到细胞核并与HIF-b结合，形成一种活性转录因子，诱导参与血管生成（如VEGF）、能量代谢、生存和生长的多个基因的转录。

Calio等人最近报道了4例TFE3染色阳性和SDHB染色阴性的RCC。肿瘤表现为Xp11易位RCCs和SDH缺陷RCCs的多样性形态。分子生物学研究显示所有肿瘤中都存在TFE3基因重排，3例存在SDHB突变（1例发生胚系突变）。作者推测，在这些肿瘤中，SDH突变是TFE3易位随后发生的肿瘤发生的驱动因素。然而，Chou等人报道的30例SDH缺陷RCC中没有TFE3重排。他们指出，在Calio等人的研究中，TFE3分裂信号模式的百分比相当低（平均16%；范围12%～19%），并建议应谨慎解释临界荧光原位杂交结果。可能需要进一步的研究来解决这个问题。

【大体特点】

大体上，肿瘤界限清楚，可能被一个黄褐色或红棕色的假包膜包围，有时切面可见出血。大多数肿瘤是实性的，有时可见囊性变（图1）。

【组织形态学】

显微镜下，肿瘤界限清楚或分叶状。肿瘤呈实性巢状或小管状排列，常表现为囊性变，通常含有淡嗜酸性液体（图2）。良性肾小管或肾小球常夹在肿瘤的周围。肿瘤内肥大细胞常见（图3）。少数肿瘤显示出明显的黏液样或透明基质。肿瘤由核圆形、染色质分散、核仁不明显的立方形至卵圆形细胞组成。细胞质嗜酸性或絮状，但不是真正的嗜酸细胞。最显著的组织学特征是细胞质空泡或内含物的存在，它们代表着扩大的线粒体，如电子显微镜所见（图4）。一些肿瘤表现出去分化的特征，如核仁突出、肉瘤样改变或凝固性坏死。在这些肿瘤中，寻找典型的低级别形态学或胞质内包涵体有助于诊断。

图1：肿瘤界限清楚。

图2：肿瘤呈实性生长，中央玻璃样变间质。

图3：肿瘤中见许多散在肥大细胞。

图4：瘤细胞呈立方形至卵圆形，胞质絮状，含胞质空泡。

【免疫表型】

免疫组织化学染色，肿瘤通常表达PAX8和上皮膜抗原（EMA）。约68%的病例不表达所有的细胞角蛋白。CD10的染色从无到弥漫。CK7、波形蛋白、CD117、RCC抗原、碳酸酐酶IX、嗜铬粒蛋白、突触素、组织蛋白酶K、TFE3和HMB45的染色通常呈阴性表达。但波形蛋白（图5）和CD117（图6）可能会突出肿瘤中的肥大细胞。所有病例的SDHB免疫染色均为阴性（图7），只有与胚系SDHA突变相关的肿瘤SDHA染色才为阴性。

图5：波形蛋白染色显示肥大细胞。

图6：CD117染色显示肥大细胞。

图7：肿瘤细胞琥珀酸脱氢酶B亚单位（SDHB）呈阴性表达。正常肾小管作为内对照，SDHB染色阳性。

【鉴别诊断】

鉴别诊断包括嗜酸细胞瘤、嫌色细胞肾细胞癌、透明细胞癌嗜酸细胞变异型、遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征相关肾细胞癌。

嗜酸细胞瘤和SDH缺陷型肾癌细胞均为细胞核一致的圆形，胞质嗜酸性，呈实巢、腺泡、小管或囊状排列。然而，嗜酸细胞瘤中很少见到瘤内肥大细胞和胞质空泡，SDH缺陷型肾细胞癌胞质呈絮状，但不是真正的嗜酸细胞。免疫组织化学上，肿瘤细胞通常表达CD117、散在的CK7和保留SDHB，这与SDH缺陷型肾细胞癌不同。

嫌色细胞肾细胞癌可能由嗜酸性胞质的肿瘤细胞组成。然而，肿瘤细胞通常呈现不规则核和明显的核周晕。肿瘤内的肥大细胞通常不明显。免疫组织化学上，肿瘤细胞通常表达CD117、CK7和保留SDHB，这与SDH缺陷型肾细胞癌不同。

透明细胞肾细胞癌可能由许多胞质嗜酸性的肿瘤细胞组成。然而，这些肿瘤细胞通常是高级别的，典型的透明细胞区可能存在于其他地方。免疫组化显示肿瘤细胞表达波形蛋白并保留SDHB，与SDH缺陷型肾细胞癌不同。

遗传性平滑肌瘤病和肾癌综合征相关的肾癌与延胡索酸水化酶基因的胚系突变有关。肿瘤典型表现为高级别的形态，有乳头状、管柱状、筛状、囊状和浸润性的集合管样形态，以及明显的病毒包涵体样核仁和核周晕。然而，低级别形态的肿瘤使人想起SDH缺陷型肾细胞癌。肿瘤细胞呈一致的多角形，胞质呈絮状，空泡状，嗜酸性，内含物分散，染色质细，核仁不明显。免疫组化结果显示肿瘤细胞延胡索酸水化酶丢失，过表达2-琥珀酰半胱氨酸（2SC），SDHB保留，这些均不同于SDH缺陷型肾细胞癌。

【小结】

总之，SDH缺陷型肾细胞癌是一种少见的肿瘤，与SDH基因胚系突变相关，也与副神经节瘤/嗜铬细胞瘤、胃肠道间质瘤或垂体腺瘤相关。肿瘤最常见于年轻成人。SDHB免疫染色丢失是确诊的必要条件。这些肿瘤大多预后良好，但对于去分化的病例则预后稍差。需要长期随访。

【参考文献】

[1] Succinate Dehydrogenase–Deficient Renal Cell Carcinoma. Arch Pathol Lab Med, 2019.