众所周知，甲状腺乳头状癌的诊断需要细胞核有一组特征性表现，具体有：（a）核大小和形状的改变，（b）核膜不规则（如核内假包涵体），（c）染色质分布的特征。不过，需要注意的是一方面没有哪一项单一特点足以诊断甲状腺乳头状癌；另一方面，不同的特征支持乳头状癌诊断的力度还是有所不同的，比如核内假包涵体对于甲状腺乳头状癌的诊断尽管并不完全特异，但却极为关键。有文献称核内假包涵体可作为甲状腺乳头状癌和伴乳头状核特征的甲状腺非浸润性滤泡性肿瘤（noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear feature，NIFTP）的鉴别要点。

HE染色切片中，核内假包涵体为胞质内陷、形成周围有核膜包绕的嗜酸性圆形结构；电镜下在核内假包涵体中可见多种胞质内的细胞器。不过，有时HE染色切片中与其他“假的核内假包涵体”鉴别却有一定难度，后者如细胞核内的空泡，具体表现为淡染、界不清的人工气泡；而核内假包涵体的误判可能会导致将滤泡性腺瘤、增生性结节等误诊为乳头状癌。因此，必须准确、客观的对核内假包涵体做出判断。鉴于此前有研究称甲状腺乳头状癌免疫组化CK19在胞质呈弥漫强阳性，而核内假包涵体又是胞质内陷所致，因此波兰病理医师Domagala、Domagala推测核内假包涵体可能也应该表达CK19。为此，他们进行了相关研究，论文已发表于近期的《Pol J Patho》杂志。为帮助大家更好的了解这一特点，我们将该文要点编译介绍如下。

研究内容

该研究选择作者所在单位2018-2019年间诊断的52例甲状腺乳头状癌及7例NIFTP病例进行免疫组化CK19检测。该组病例中有40例为乳头状微小癌（最大径≤10mm），组织学类型来说，46例为经典型，3例为滤泡亚型，3例为嗜酸细胞亚型。免疫组化CK19检测后，由两位病理医师独立计数HE切片中的核内假包涵体数量、免疫组化CK19切片中呈核内强阳性表达的核内假包涵体数量，对两位病理医师计数结果取平均数。根据每张切片中核内假包涵体的数量（0个，1-4个，5-10个，>10个），将甲状腺乳头状癌病例分为四组；然后根据HE切片和免疫组化切片结果计算不同组别（HE+/CK19+，HE-/CK19-；HE-/CK19+；HE+/CK19-）病例数量。根据上述结果，进行统计学分析。

研究结果

如前所述，HE染色切片中核内假包涵体表现为核内的胞质内容物，具体表现为嗜酸性、圆形或卵圆形、周边有核膜包绕的结构。核内假包涵体大小不一，个别情况下同一细胞核内可见两个核内假包涵体。“假的”核内假包涵体及核仁与核内假包涵体的区别，就在于前两者周边并无核膜包绕。

图1. HE染色切片中核内假包涵体的典型表现。

图2. 长箭头所示为核内假包涵体，三角形箭头所示为核仁，二者可见于同一细胞核内。 

免疫组化CK19在所有的甲状腺乳头状癌（1例微小癌除外）均表现为胞质强阳性。此外，部分肿瘤细胞的细胞核中可见圆形或卵圆形、界清的核内假包涵体也有较强的阳性表达（即CK19阳性的核内假包涵体）。这些假包涵体周围有核膜包绕，不同于假的核内假包涵体及核仁。此外，上述CK19阳性的核内假包涵体要比HE染色切片中的核内假包涵体更容易观察、计数更快。罕见情况下，同一细胞核内可见两个CK19阳性的核内假包涵体。免疫组化中，核内假包涵体也有大小不一的表现，但都要比核仁的平均直径大。

图3. 箭头示大小不一的CK19阳性核内假包涵体。插图为一个肿瘤细胞内CK19强阳性核内假包涵体的高倍观，同一插图左下角则为另一个无核内假包涵体的肿瘤细胞核。由该图可见CK19阳性核内假包涵体周边有一圈核膜包绕，肿瘤细胞胞质也可见CK19阳性表达。

图4. 长箭头示两个CK19阳性的核内假包涵体，三角形箭头示无CK19着色的核仁。左下角同一细胞核内可见CK19阳性的核内假包涵体、CK19阴性的核仁。

图5. 同一细胞核内可见两个CK19阳性的核内假包涵体。 

统计学分析表明，甲状腺乳头状癌病例中约77%可见CK19阳性的核内假包涵体，而HE切片中这一比例仅为48%。近半数（48%）的甲状腺乳头状癌病例中，HE染色切片中和CK19免疫组化切片中均可见核内假包涵体。于此对应，有28.8%的甲状腺乳头状癌中可见CK19阳性核内假包涵体而HE切片中未见核内假包涵体。

从组织学亚型进行分析，40例乳头状微小癌中有28例可见CK19阳性核内假包涵体（70%），12例＞10mm的乳头状癌中均可见CK19阳性核内假包涵体（100%），而这两组病例的HE切片中能查见核内假包涵体的例数分别为17例（42.5%）、8例（66.6%）。本研究中所有的NIFTP病例在HE染色切片、CK19免疫组化切片中，均未见核内假包涵体。更多统计学分析结果，请参阅原文。 

小结

从“核内包涵体”的角度来说，形态学有两种类型：真正的核内包涵体（如病毒在核内的蓄积）、核内假包涵体，且这两种包涵体的诊断意义有显著不同。就对甲状腺乳头状癌诊断有重要意义的核内假包涵体形态学识别来说，有两个问题需要注意：第一，HE染色过深的时候，核细节的观察困难，此时识别出核内假包涵体可能会有难度；第二，与其他假的核内假包涵体（如核内空泡）的鉴别可能有一定难度。本文结果表明，CK19的免疫组化有助于核内假包涵体的识别，并有助于和相似结构的鉴别。

虽然该文中免疫组化CK19有助于核内假包涵体识别的结果鼓舞人心，但对于类似文章我们一定要批判的接受。具体如该单位相同时间段内有52例甲状腺乳头状癌的情况下，NIFTP的病例数量竟然达到了7例，这在我们国内可能是非常难以理解的。此外，该单位诊断的甲状腺乳头状癌病例中，HE切片中竟然只有48%的病例可见核内假包涵体？！这样的检出比例，又如何体现核内假包涵体在乳头状癌诊断中的重要意义呢？！

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参考文献

Domagala P, Domagala W. Nuclear CK19-immunopositive pseudoinclusions as a new additional objective diagnostic feature of papillary thyroid carcinoma. Pol J Pathol. 2020;71(1):1‐6.

doi:10.5114/pjp.2020.95410