Ewing肉瘤及Ewing样肉瘤之辨（一）

Ewing肉瘤及Ewing样肉瘤之辨（三）

三．伴EWSR1基因与非ETS家族成员融合的圆细胞肉瘤

伴EWSR1基因（或FUS基因）与其他非ETS家族成员融合的圆细胞肉瘤可能极为罕见，涉及的融合基因包括NFATc2、PATZ1等。相比Ewing肉瘤来说，该组肿瘤患者年龄分布极为宽泛、但多见于老年人。具有EWSR1/FUS-NFATc2融合的肉瘤主要发生于长骨的干骺端或骨干，而具有EWSR1/PATZ1融合的肉瘤则主要见于胸壁及腹部的深部软组织。

形态学方面，具有EWSR1/FUS-NFATc2融合的肉瘤相比经典Ewing肉瘤来说，异质性更为显著。肿瘤细胞可以呈圆形、或上皮样，形态学具有非典型特征，如局灶细胞核多形性、有显著核仁、胞质透明改变。与Ewing肉瘤中典型的弥漫性生长相反，，具有EWSR1/FUS-NFATc2融合的肉瘤可表现为呈条索状、簇状生长。这一类型的圆细胞肉瘤约半数病例会出现Ewing肉瘤中典型的CD99在细胞膜强阳性的表现。FISH检测结果相对特殊，即EWSR1基因重排伴5’端的扩增。

图1. 具有EWSR1-NFATc2融合的肉瘤，左图可见多形性改变；右图中可见显著核仁、胞质透明等表现。

图2. 具有EWSR1-NFATc2融合的肉瘤，（左）肿瘤细胞可呈条索样、束状排列，有些类似上皮性肿瘤；（右）肿瘤细胞可有呈簇状生长的倾向。 

具有EWSR1-PATZ1融合的肉瘤形态学表现也非常有异质性。肿瘤细胞可以为圆形、或梭形，大部分位于胶原性背景中。核分裂相对低，且坏死罕见。免疫组化方面，有多种指标阳性的报道，如CD99、S100、肌源性标记、Syn。

图3. 具有EWSR1-PATZ1融合的肉瘤；常见表现为胶原性背景中的圆形细胞群。

从临床角度来说，该肿瘤手术完全切除后似乎可以达到较好的控制，但有报道称约三分之一的病例出现复发及转移。化疗效果似乎相对较好，但由于该肿瘤极为罕见，因此相关经验尚属有限。

四． 具有CIC重排的肉瘤

Ewing样肉瘤家族中最为常见、最具特征性的应属具有CIC重排的肉瘤。该组肿瘤为未分化的圆细胞恶性肿瘤，其特点为具有重现性CIC基因重排。CIC基因编码的转录因子与中枢神经系统发育有关。

具有CIC重排的肉瘤中，与CIC融合的基因最多见为DUX4，后者的正常功能尚不清楚，但分化型细胞中正常情况下其表达是受抑制的。具有CIC重排的肉瘤约5%的病例融合的基因为非DUX4，具体如FOXO4、LEUTX、NUTM1、NUTM2A等。 

CIC-DUX4融合的圆细胞肉瘤主要发生于儿童及年轻人，患者年龄中位数为20-40岁；不过，任何年龄均可发生该肉瘤。肿瘤大部分位于躯干、四肢或头颈部的深部软组织，有时有骨组织的继发累及。主要累及表浅软组织的病例不足10%，骨原发更是极为罕见；发生于内脏者约为10%。最近还有报道称，具有CIC-NUTM1融合的亚型主要发生于中枢神经系统。 

具有CIC重排的肉瘤形态学单一性不如Ewing肉瘤明显，一般具有轻至中度的多形性。部分区域可见空泡状细胞核、显著的核仁。罕见情况下，肿瘤细胞呈上皮样形态，并偶见横纹肌样胞质、或胞质出现透明改变。肿瘤细胞的排列一般相对多见小叶状，并伴有纤维性分隔。常见融合的地图样坏死灶。间质也可出现黏液样改变。罕见情况下，局灶可见显著梭形改变的细胞。核分裂一般较高，常超过40个/10HPF。

图4. 具有CIC重排的肉瘤。（左）肿瘤细胞呈圆形，细胞核具有显著的异型性；（右）可见上皮样形态的肿瘤细胞；罕见情况下，还可见具有横纹肌样形态的肿瘤细胞。

图5. 具有CIC重排的肉瘤。（左）具有大片坏死也是该肿瘤的一个典型形态学表现；（右）间质可见黏液样改变，更罕见的情况下，局灶细胞可呈梭形表现。

免疫组化方面，约85%的病例可见CD99阳性。不过，常呈斑片状表达，而缺乏Ewing肉瘤中的细胞膜弥漫、强阳性表达特点。细胞核总是表达DUX4。由于ETV4基因表达上调，因此ETV4免疫组化弥漫阳性，但并非完全特异。有10%的Ewing肉瘤、以及罕见情况下的促纤维结缔组织增生型小圆细胞肿瘤、横纹肌肉瘤、恶性黑色素瘤等都可能会出现ETV4的细胞核阳性。此外，WT1（N末端及C末端）、desmin、S100等均有阳性表达的报道。需要注意的是，尽管富有经验的病例医师可以根据免疫组化来识别出具有CIC重排的肉瘤，但分子检测证实是极为关键的诊断步骤。不过，FISH检测中有较高的假阴性可能，NGC检测更为敏感。 

具有CIC重排的肉瘤欠佳，大部分会在确诊时就出现肺转移，5年总生存率约为50%。临床表现也支持这是一种特殊类型的肉瘤，因为对Ewing肉瘤的标准化疗方案效果欠佳。 

五．具有BCOR重排的肉瘤

具有BCOR重排的肉瘤约占圆细胞肉瘤的4%，且发生于骨组织者要多于软组织者。男性显著多见，发病年龄高峰为20-40岁。具有BCOR-CCNB3重排的肉瘤多见于盆腔、下肢、脊柱旁。内脏受累也有报道，但极为罕见。

具有BCOR-CCNB3重排的肉瘤形态学表现非常宽泛，肿瘤表现为圆形细胞、梭形细胞混杂增生，呈片状或束状结构。梭形细胞为主的表现相对常见。细胞核成角，染色质深染、细腻。大部分情况下，核仁并不明显。细胞密度分布不等，间质常见黏液样变。常见小灶坏死。核分裂一般非常高，中位数为30个/5mm2。与原发肿瘤相比，复发及转移性病变的细胞密度增加，多形性更为显著，偶有类似未分化多形性肉瘤的表现。

图6. 具有BCOR重排的肉瘤。（左）大部分病例为圆形细胞与梭形细胞混杂增生；（右）部分病例中，肿瘤细胞可能主要为梭形表现。

图7. 具有BCOR重排的肉瘤，有时可见细胞密度不一的表现。 

免疫组化方面，几乎所有的病例均为细胞核弥漫强阳性表达CCNB3，仅少数病例为斑片状阳性。这一结果具有高度特异性，但部分肉瘤中可见CCNB3胞质阳性，如Ewing肉瘤、滑膜肉瘤。也可有BCOR的阳性，但其特异性要低于CCNB4.CD99一般为弱阳性或完全阴性。三分之二的病例会有SATB2的表达。

图8. 具有BCOR重排的肉瘤，免疫组化CCNB3在细胞膜呈弥漫强阳性，这是一个重要的诊断依据。

相比Ewing肉瘤来说，具有BCOR重排的肉瘤患者临床行为似乎更为惰性。发生于四肢者的总生存期要比中轴骨及软组织者显著增加。

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参考文献

Sbaraglia M,Righi A,Gambarotti M, et al.Ewing sarcoma and Ewing-like tumors[J].Virchows Archiv,2020,476(1):109-119.

DOI:10.1007/s00428-019-02720-8