导语

作为最常见的原发性颅内恶性肿瘤，胶质瘤是神经肿瘤领域最重要的瘤种，也是一个巨大的挑战。恶性胶质瘤约占所有胶质瘤的70%，治疗效果差，5年生存率仅在10%上下。近年，得益于基因组学、表观遗传学及肿瘤免疫学研究的深入，胶质瘤分子病理诊断与疗效评估以及新药物、新疗法的开发等方面均有颇多进展，以下对2019年度的诊疗进展进行盘点。

诊断进展

继IDH突变、1p19q共缺失及TERT突变等被引入WHO中枢神经系统肿瘤分类（2016版）以用于胶质瘤病理诊断后，近年又有其他一些分子标志物值得关注。首先对于组织形态学符合WHO II/III级的IDH野生型星形细胞瘤需要进一步甄别是否具有GBM的分子特征，可用分子指标包括EGFR扩增、7号染色体获得/10号染色体缺失以及TERT启动子突变[1]。对于IDH突变的星形细胞瘤和胶质母细胞瘤（GBM），CDKN2A/B纯合型缺失可用于进一步的亚型分析，CDKN2A/B纯合型缺失者临床预后更差[2]。此外，GBM IDH突变型可根据CpG岛甲基化表型（G-CIMP）分为 G-CIMP-high和G-CIMP-low两个亚型，后者预后较差[3]。MGMT启动子甲基化是恶性胶质瘤接受烷化剂化疗的一个独立预后指标，但其在低级别胶质瘤中的作用并不明确。Bell等[4]通过分析RTOG0424研究中接受放疗及辅助TMZ化疗的II级胶质瘤患者，首次证实MGMT启动子甲基化状态与临床预后的密切相关性。

儿童胶质瘤方面，Yang等[5]通过分子病理检测把儿童低级别胶质瘤分为低风险（KIAA1549-BRAF融合或MYB扩增）、中风险-I（BRAF V600E和/或CDKN2A缺失）、中风险II（无阳性指标）以及高风险（TERT启动子或H3F3A突变，或ATRX缺失）等4个与临床预后相关的亚型。儿童脑干胶质瘤（DIPG）或者弥漫性中线胶质瘤的病理活检风险高，液体活检有独特的临床价值，脑脊液循环肿瘤DNA（ctDNA）[6, 7]和血浆细胞外囊泡[8]等的检测可帮助诊断。最后，必须提到的是Pfister等完成的一项浩大的工作，他们提出基于DNA甲基化和机器学习的中枢神经系统肿瘤分类方法，在临床应用中要优于传统的病理诊断方法[9]。

神经影像学的进展主要是分子影像和影像组学的发展，包括使用多模态MR结合深度学习方法术前无创检测胶质瘤IDH、1p19q状态和Ki-67指数[10-12]，并用于制定手术方案和引导定向活检。Kalpathy-Cramer团队建立了肿瘤负荷和体积自动测算算法用于疗效观察和评估[13]。Colen团队使用基于MR灌注成像的影像组学方法鉴别胶质瘤进展和“假性”进展，准确率达90.8%[14]。

治疗进展

胶质瘤治疗进展涉及传统疗法、靶向治疗、免疫治疗和物理疗法等。最大安全范围手术切除联合放疗和替莫唑胺（TMZ）化疗是目前GBM的标准疗法。一项III期临床研究（NOA-09）对比了洛莫司汀联合TMZ与TMZ标准疗法在MGMT启动子甲基化的新诊断GBM患者中的疗效，结果显示洛莫司汀联合TMZ治疗组患者中位总生存时间（OS）达48.1个月，显著高于TMZ标准治疗组（31.4个月）[15]。此研究是对GBM标准疗法的一个挑战，但应注意联合治疗组的副作用也相对较多见。CATNON研究是一项大型III期临床研究评估放疗同步或辅助TMZ化疗在1p19q非共缺失的间变性星形细胞瘤（WHO III级）的疗效，第二次中期结果在今年美国神经肿瘤年会（SNO）上汇报，在所有患者中放疗同步TMZ化疗并不能改善生存；亚组分析中，对于IDH突变的患者，同步放化疗能延长OS，IDH野生型患者则没有获益。

绝大多数恶性胶质瘤患者即使经过标准治疗最终也难逃复发和进展，而且进展后缺乏有效的治疗方法，因此复发性胶质瘤是目前临床研究的一个重要对象。贝伐单抗（bevacizumab）是第一个通过Ⅲ期临床试验并写入指南的用于复发性GBM的靶向药物，但仅能延长病人无进展生存期而未能延长OS。贝伐单抗在WHO II/III级胶质瘤中的作用并不明确，TAVAREC研究对比了贝伐珠单抗联合TMZ与TMZ单药在1p/19q非共缺失的复发性II/III级胶质瘤中的疗效，结果显示两组患者的生存无统计学差异[16]。瑞戈非尼（regorafenib）是一种口服多重激酶抑制剂，靶向包括VEGFR、PDGFR、FGFR等，REGOMA研究（II期临床）结果显示相较于洛莫司汀，瑞戈非尼能改善复发性GBM患者的生存（中位OS 7.4个月比5.6个月）[17]。儿童胶质瘤常见BRAF基因异常（包括KIAA1549-BRAF融合和BRAF V600E突变），在一项II期临床研究中司美替尼（selumetinib,一种BRAF通路下游基因MEK1/2的抑制剂）治疗此类患者的反应率达36%，这些新的靶向药物的进一步研究结果令人期待。

以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂是近年来肿瘤免疫治疗的一个热点，临床研究开展如火如荼。一项III期临床研究（Checkmate 143）对比了纳武单抗（Nivolumab）和贝伐珠单抗在复发性GBM中的疗效，但遗憾并没有发现纳武单抗可带来生存获益[18]。PD-1抑制剂在GBM 中的有效率<10%，通过组学分析发现PD-1治疗有效的患者多出现MAPK通路基因突变（如PTPN11和BRAF）；相反，无效者则富集PTEN突变，这些分子可作为选择PD-1抑制剂治疗的标志物[19]。PD-1抑制剂的疗效可能与使用时机有关，一项II期临床研究发现对于可手术切除的复发性GBM，术前使用PD-1单抗的患者（新辅助疗法）较术后辅助使用者OS显著延长[20]。此外，PD-1单抗在新诊断GBM的作用（Checkmate 498，Checkmate 548等）以及其他免疫检查点抑制剂的临床研究目前仍在进行，结果可待。

肿瘤基因突变产生的异常蛋白可以充当新抗原而被机体免疫系统识别，并引起抗肿瘤免疫反应。基于此设计的肿瘤疫苗属于主动免疫疗法的范畴，是肿瘤免疫的前沿技术。今年Nature杂志报道了2个新抗原疫苗治疗GBM的I期临床研究，使用RNA测序等方法鉴别突变位点和新抗原表位后制作的个体化肿瘤疫苗安全性好，且能产生新抗原特异性的T细胞浸润和明显的免疫效应[21, 22]。DNX-2401是一种具有完全复制能力的溶瘤腺病毒，在一项I期临床研究中，25名接受DNX-2401治疗的复发性GBM患者中20%生存超过3年，结果令人鼓舞。同时，在治疗后的肿瘤组织中可以观察到直接的溶瘤效应以及由病毒介导的免疫反应[23]。

在恶性胶质瘤治疗进展中，还必须提到肿瘤治疗电场（Tumor-Treating Fields，TTF），其通过干扰微管蛋白和Septin蛋白而抑制肿瘤细胞分裂和增殖。一项III期临床试验结果显示TTF联合TMZ治疗较单用TMZ能显著提高新诊断GBM患者的OS（20.9m vs 16.0m）[24]。目前TTF设备已在香港地区上市，中国大陆患者也已有大约100例患者接受治疗。在NCCN指南（2019版）和卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年）》中，推荐TTF作为新诊断胶质母细胞瘤的一线治疗（I级证据）和复发胶质母细胞瘤GBM的治疗（2B证据）。此外，新诊断GBM术后放疗同步TTF治疗和复发性GBM贝伐单抗联合TTF方案等临床研究也正在进行。

抗肿瘤药物不易透过血脑屏障被认为是胶质瘤治疗困难的一个原因，低频脉冲氏超声（low-intensity pulsed ultrasound, LIPU）能可逆性地打开血脑屏障，促进细胞毒性药物入脑。一项临床研究（NCT02253212）正在评估LIPU设备在复发性GBM中的疗效，I期的结果显示该设备安全性好并能增加化疗疗效[25]。此外，纳米颗粒载体药物输送系统发展迅速，具有临床转化前景[26]。

总结

尽管分子病理研究、传统治疗的改进和新疗法的开发等近年来取得一定的进展，但恶性胶质瘤的治疗目前仍未有突破。我们需要持续关注胶质瘤研究的前沿动态，也应积极参与研究，为改变胶质瘤诊疗现状提供更多的支持。

参考文献

1.   Stichel D, Ebrahimi A, Reuss D, et al. Distribution of EGFR amplification, combined chromosome 7 gain and chromosome 10 loss, and TERT promoter mutation in brain tumors and their potential for the reclassification of IDHwt astrocytoma to glioblastoma. Acta Neuropathol 2018; 136: 793-803.

2.   Shirahata M, Ono T, Stichel D, et al. Novel, improved grading system(s) for IDH-mutant astrocytic gliomas. Acta Neuropathol 2018; 136: 153-166.

3.   Li KK-W, Shi Z-F, Malta TM, et al. Identification of subsets of IDH-mutant glioblastomas with distinct epigenetic and copy number alterations and stratified clinical risks. Neuro-Oncology Advances 2019; 1.

4.   Bell EH, Zhang P, Fisher BJ, et al. Association of MGMT Promoter Methylation Status With Survival Outcomes in Patients With High-Risk Glioma Treated With Radiotherapy and Temozolomide: An Analysis From the NRG Oncology/RTOG 0424 Trial. JAMA Oncol 2018; 4: 1405-1409.

5.   Yang RR, Aibaidula A, Wang WW, et al. Pediatric low-grade gliomas can be molecularly stratified for risk. Acta Neuropathol 2018; 136: 641-655.

6.   Pan C, Diplas BH, Chen X, et al. Molecular profiling of tumors of the brainstem by sequencing of CSF-derived circulating tumor DNA. Acta Neuropathol 2019; 137: 297-306.

7.   Miller AM, Shah RH, Pentsova EI, et al. Tracking tumour evolution in glioma through liquid biopsies of cerebrospinal fluid. Nature 2019; 565: 654-658.

8.   Indira Chandran V, Welinder C, Mansson AS, et al. Ultrasensitive Immunoprofiling of Plasma Extracellular Vesicles Identifies Syndecan-1 as a Potential Tool for Minimally Invasive Diagnosis of Glioma. Clin Cancer Res 2019; 25: 3115-3127.

9.   Capper D, Jones DTW, Sill M, et al. DNA methylation-based classification of central nervous system tumours. Nature 2018; 555: 469-474.

10. Yogananda CGB, Shah BR, Vejdani-Jahromi M, et al. A Novel Fully Automated Mri-Based Deep Learning Method for Classification of Idh Mutation Status in Brain Gliomas. Neuro Oncol 2019.

11. van der Voort SR, Incekara F, Wijnenga MMJ, et al. Predicting the 1p/19q Codeletion Status of Presumed Low-Grade Glioma with an Externally Validated Machine Learning Algorithm. Clin Cancer Res 2019; 25: 7455-7462.

12. Gates EDH, Lin JS, Weinberg JS, et al. Guiding the first biopsy in glioma patients using estimated Ki-67 maps derived from MRI: conventional versus advanced imaging. Neuro-Oncology 2019; 21: 527-536.

13. Chang K, Beers AL, Bai HX, et al. Automatic assessment of glioma burden: a deep learning algorithm for fully automated volumetric and bidimensional measurement. Neuro-Oncology 2019; 21: 1412-1422.

14. Elshafeey N, Kotrotsou A, Hassan A, et al. Multicenter study demonstrates radiomic features derived from magnetic resonance perfusion images identify pseudoprogression in glioblastoma. Nature Communications 2019; 10: 3170.

15. Herrlinger U, Tzaridis T, Mack F, et al. Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CeTeG/NOA-09): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2019; 393: 678-688.

16. van den Bent MJ, Klein M, Smits M, et al. Bevacizumab and temozolomide in patients with first recurrence of WHO grade II and III glioma, without 1p/19q co-deletion (TAVAREC): a randomised controlled phase 2 EORTC trial. Lancet Oncol 2018; 19: 1170-1179.

17. Lombardi G, De Salvo GL, Brandes AA, et al. Regorafenib compared with lomustine in patients with relapsed glioblastoma (REGOMA): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 110-119.

18. Reardon DA, Omuro A, Brandes AA, et al. OS10.3 Randomized Phase 3 Study Evaluating the Efficacy and Safety of Nivolumab vs Bevacizumab in Patients With Recurrent Glioblastoma: CheckMate 143. 2017; 19: iii21-iii21.

19. Zhao J, Chen AX, Gartrell RD, et al. Immune and genomic correlates of response to anti-PD-1 immunotherapy in glioblastoma. Nat Med 2019; 25: 462-469.

20. Cloughesy TF, Mochizuki AY, Orpilla JR, et al. Neoadjuvant anti-PD-1 immunotherapy promotes a survival benefit with intratumoral and systemic immune responses in recurrent glioblastoma. Nat Med 2019; 25: 477-486.

21. Keskin DB, Anandappa AJ, Sun J, et al. Neoantigen vaccine generates intratumoral T cell responses in phase Ib glioblastoma trial. Nature 2019; 565: 234-239.

22. Zou Y, Liu Y, Yang Z, et al. Effective and Targeted Human Orthotopic Glioblastoma Xenograft Therapy via a Multifunctional Biomimetic Nanomedicine. Adv Mater 2018; 30: e1803717.

23. Lang FF, Conrad C, Gomez-Manzano C, et al. Phase I Study of DNX-2401 (Delta-24-RGD) Oncolytic Adenovirus: Replication and Immunotherapeutic Effects in Recurrent Malignant Glioma. J Clin Oncol 2018; 36: 1419-1427.

24. Stupp R, Taillibert S, Kanner AA, et al. Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. Jama 2015; 314: 2535-2543.

25. Idbaih A, Canney M, Belin L, et al. Safety and Feasibility of Repeated and Transient Blood-Brain Barrier Disruption by Pulsed Ultrasound in Patients with Recurrent Glioblastoma. Clin Cancer Res 2019; 25: 3793-3801.

26. Tang W, Fan W, Lau J, et al. Emerging blood–brain-barrier-crossing nanotechnology for brain cancer theranostics. Chemical Society Reviews 2019; 48: 2967-3014.