【前言】

炎性肌纤维母细胞瘤是一种比较少见的纤维母/肌纤维母细胞性肿瘤，有局部复发和罕见转移倾向。虽然可发生于婴儿，但通常好发于10～20岁的儿童和青少年。婴儿炎性肌纤维母细胞瘤具有怎样的临床病理学特征呢？2019年，Lopez-Nunez等在《Modern Pathology》杂志上发表了题为《Infantile inflammatory myofibroblastic tumors: clinicopathological and molecular characterization of 12 cases》的文章，报道了12例婴儿炎性肌纤维母细胞瘤的临床病理学特征，其主要内容如下：

【结果】

①临床特征：12例婴儿炎性肌纤维母细胞瘤诊断时的中位年龄为6个月（0～12个月），男女比例为2:1。最常见的受累部位是肠/肠系膜（n=6），其次是头颈（n=3）和内脏（n=3；分别位于肺、肝和肾上腺）。除1例在多发性先天性畸形（包括异位、无晶状体、肛门闭锁、小颌畸形和右侧食管瘘隔离）的情况下发生肺部炎性肌纤维母细胞瘤外，未发现任何明显的综合征相关性疾病。临床症状表现为：仅腹胀（3例）、胃肠道（1例）和特定部位症状（3例）【包括呕吐、喂养不良、腹胀、体重减轻、流口水，夜间呼吸困难，巨舌症、肺叶内隔离与食管瘘、高胆红素血症、凝血障碍和发育迟缓、右枕颈部肿块逐渐增大至3cm】。此外，一名患者妊娠19周超声产前诊断，3例患者表现为无症状腹部肿块。在三个病例中，有记录显示使用crizotinib药物治疗效果良好。中位随访时间为17个月，大多数患者完全缓解（11/12），一例患者死于多发性先天性畸形。临床资料总结见表1。

②病理学特征：大体上，肿瘤呈分叶状和实性结节，切面灰白至棕褐色，局部半透明或纤维化。可用局灶出血，无坏死。肿瘤大小1～10cm，平均5.2cm。无多灶性病变。显微镜下，确定了两种主要的组织学类型：半数病例（病例1-6）表现为明显的弥漫性黏液样或水肿样基质，具有多少不等的胶原化区域和少细胞区（collagenized areas and low cellularity），伴有局灶性血管周围凝结的水珠（perivascular condensation）（少细胞黏液样模式（hypocellular myxoid pattern），图1a）。在所有肿瘤中均可见不规则形状和扩张血管为特征的显著血管网，尤其是在黏液样区。许多血管也表现为血管周围透明变性（perivascular hyalinosis）。所有炎性肌纤维母细胞瘤均表现为相对温和、肥胖至星状细胞，核仁较小。腹腔内炎性肌纤维母细胞瘤（病例2）显示局灶性上皮样细胞区，核空泡状，偶尔可见小而明显的核仁（图2）。4例表现为多灶性肌纤维母细胞凝结形成的肾小球样结构（例1、2、4和5）（图1a，插图），1例具有少量孤立的软骨样结节表现。在病例4中，异常的血管模式和podoplanin（D2-40）的表达最初提示了血管肿瘤的诊断（即卡波西型血管内皮瘤，图1c）。其余6例（病例7-12）表现出更典型的特征，具有更高的细胞密度、致密的胶原化基质和不同程度的硬化区域以及最小到局灶的黏液样成分（富于细胞的胶原化模式（cellular collagenized pattern），图3a）。在这组病例中，炎症细胞成分中度到显著，淋巴细胞和浆细胞数量相当，存在数量不等的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞。除偶见多核、核仁突出的细胞外，未见明显异型性。核分裂象少见，每10个高倍视野核分裂象小于2个。无论组织学类型如何，均未发现非典型核分裂象或坏死。

③免疫表型：12例病例中11例ALK-1阳性，其中少细胞黏液样炎性肌纤维母细胞瘤的染色模式呈逗点状（dot-like）（3例）（图2d和4b）、细胞质弥漫（2例）（图1b和3b）或细胞质颗粒状（1例）。以富于细胞胶原化为主炎性肌纤维母细胞瘤表现为ALK-1呈细胞质弥漫性（4例）或细胞质颗粒状（1例）染色，阴性染色（1例）。除1例（病例2）外，所有病例平滑肌肌动蛋白（SMA）均呈多少不等的阳性表达。12例炎性肌纤维母细胞瘤中结蛋白阳性5例，2例病灶细胞角蛋白AE1/AE3阳性。所有检测的炎性肌纤维母细胞瘤（病例1、2、8、10、12）myogenin均为阴性。9例炎性肌纤维母细胞瘤的免疫组化结果显示，89%（8/9）的病例podoplanin（D2-40）胞质阳性（图1c、3c和4c），66%（6/9）的病例WT1表现为细胞质和细胞核阳性（图1d、3d和4d）。

图1：少细胞黏液样炎性肌纤维母细胞瘤（病例4，EML4-ALK基因融合）具有显著的肾小球样特征（A，插图）；ALK-1弥漫胞质阳性表达（B）；多灶性D2-40胞质阳性表达（C）；WT1呈弥漫胞质和局灶细胞核阳性表达（D）。

图2：少细胞黏液样炎性肌纤维母细胞瘤，表现为迅速增长的腹腔内肿块（病例2，RANBP2-ALK基因融合）（A）；间质中见散在中性粒细胞浸润（B）；局部细胞密度较高，含有小到中等大小的卵圆形细胞，核仁小或不明显（C）；ALK-1呈不明显的逗点状表达（Subtle, dot-like expression）（D）。

图3：经典型/富于细胞的炎性肌纤维母细胞瘤表现为肾上腺肿块（病例7，TPM4-ALK基因融合）（A）；ALK-1呈弥漫性胞质阳性表达（B）；D2-40呈弥漫性胞质表达阳性表达（C）；WT1呈弥漫性细胞核和细胞质阳性表达（D）。

图4：发现腹内肿块的少细胞黏液样炎性肌纤维母细胞瘤的形态学表现（病例1，ALK-FISH阳性）（A）；箭头示ALK-1微弱的逗点状阳性表达（B）；D2-40呈弥漫性胞质表达阳性表达（C）；WT1以细胞核表达为主（D）。

④分子细胞遗传学与RNA测序结果：对9例炎性肌纤维母细胞瘤进行了ALK-FISH检测，其中阳性7例，阴性2例（病例10和11）。此外，在10例炎性肌纤维母细胞肿瘤（病例1-5，7-11）中尝试了靶向RNA测序，确认其中5例具有ALK基因重排，包括以下融合伙伴基因：TPM4-ALK（2例）、EML4-ALK（1例）、RANBP2-ALK（1例）和驱动蛋白轻链1（Kinesin light chain 1，KLC1）-ALK（1例，图5a）。两例ALK-FISH阴性病例（病例10和11）分别显示FN1-ROS1（图5b）和TFG-ROS1基因融合。1例（病例3）发现RBPMS-NTRK3基因融合（图5c），2例靶向RNA测序失败（病例1和5）。其余病例（病例6和12）没有可供进一步辅助检测的样本。

图5：表现为KLC1-ALK基因融合（A），FN1-ROS1基因融合（B）和RBPMS-NTRK3基因融合（C）的炎性肌纤维母细胞肿瘤。

【讨论】

婴儿炎性肌纤维母细胞瘤比较罕见，其中大多数是个案报道或包括在大样本的儿童炎性肌纤维母细胞瘤中报道。我们对85例婴儿炎性肌纤维母细胞瘤的文献回顾，大多数患者的形态学/免疫表型描述有限，分子遗传学特征极少或缺失，只有一篇文献报道了4例所谓的网膜肠系膜黏液样错构瘤（omental mesenteric myxoid hamartomas）表现为ALK-1逗点状染色和calretinin、podoplanin和WT1异常表达。

炎性肌纤维母细胞瘤的形态学异质性在所有年龄组都得到了充分的认识。在我们的研究中，50%的炎性肌纤维母细胞肿瘤呈少细胞黏液样（hypocellular myxoid）形态改变。在所有的病例中都有丰富的血管网，但在黏液样区尤为明显。在33%（4/12）的炎性肌纤维母细胞瘤中可见特殊的多灶性血管结构，呈模糊的肾小球样结构，其中1例（病例4）表现明显，初步诊断为卡波西型血管内皮瘤（kaposiform hemangioendothelioma）。值得注意的是，炎症细胞成分在任何少细胞黏液样炎性肌纤维母细胞瘤中都不明显，尤其是在病例4中。这种轻微炎症细胞反应的原因尚不清楚，但我们可以推测，新生儿典型的不成熟炎症反应环境可能是炎症细胞数量有限的原因。根据我们的研究结果，我们认为少细胞黏液样的形态出现，至少在一定程度上是与年龄有关的，因为它在年龄较大的儿童中似乎不占优势；然而，这些观察结果需要在更多病例中进一步确认。在我们的报道中，其余（6/12）炎性肌纤维母细胞瘤表现出更高的细胞密度、致密的胶原化基质形态。不典型形态，包括坏死、显著的束状结构、局灶鱼骨样排列、多核、多形性、大量的神经节样细胞和非典型核分裂，似乎不属于婴儿炎性肌纤维母细胞瘤的形态谱。在形态学上，如果没有包括ALK-1抗体在内的合适的免疫组化染色，这组肿瘤的鉴别诊断可能是一个挑战。病例4很好地证明了这一点，在没有ALK-1染色和弥漫性D2-40表达情况下最初诊断为卡波西型血管内皮瘤。该病例因测序而被重新归类为炎性肌纤维母细胞瘤。然而，在婴儿炎性肌纤维母细胞瘤中观察到的肾小球样区域（与卡波西型血管内皮瘤相反）是由肌纤维母细胞组成的，而不是内皮细胞/周细胞，内皮细胞标记物（即CD34和CD31）为阴性，这有助于避免误诊。其他需要鉴别的疾病包括婴儿原始黏液样间叶性肿瘤（primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy）和具有广泛黏液样基质的韧带样型纤维瘤病（Desmoid fibromatosis）。原始黏液样间叶性肿瘤是一种由未成熟间叶细胞构成的黏液样病变。尽管两个疾病在形态学上有重叠，但仔细寻找炎症细胞，突出的非弓形血管（non-arciform vascularity），以及密集的肌纤维母细胞区域提示为炎性肌纤维母细胞肿瘤。

总之，炎性肌纤维母细胞瘤在婴儿中很少见。当它们发生时，它们可以显示具有多少不等胶原基质和炎症细胞的组织学形态，如所有年龄的大多数炎性肌纤维母细胞瘤所见，但它们也可以显示细胞稀少、广泛黏液样变形态，可能导致误诊。我们的系列研究表明，这个年龄组的大多数炎性肌纤维母细胞肿瘤含有激酶融合，涉及ALK、ROS1和NTRK基因，包括三个新的融合伙伴基因（分别为KLC1、FN1和RBPMS）。由于我们的研究病例有限，很难得出清晰的形态学、免疫表型和分子遗传学之间的相关性。我们还确定了三名婴儿对crizotinib具有良好反应，强调了TKIs作为一种值得进一步研究的替代治疗方法在这一人群中的潜在应用。了解这些异常的形态学特征和分子改变对于正确诊断和靶向治疗至关重要。