一文了解磷酸盐尿性间叶性肿瘤（一）

强子华夏病理 2020-03-05 10359 评论

[导读] 编译整理：强子

磷酸盐尿性间叶性肿瘤，是一种罕见的良性间叶性肿瘤；但临床上可诱发骨软化症，因此该肿瘤也称为骨软化症相关性间叶肿瘤。磷酸盐尿性间叶性肿瘤相关报道极少，国内报道更是罕见，可能与大多数临床医生、病理医生对此病种不熟悉有关。对于这样的罕见肿瘤，有时候详细学习及阅读一篇经典文献，即可具有显著收获。梅奥医学中心病理专家Folpe曾在《Seminars in Diagnostic Pathology》杂志撰文，就该肿瘤的临床及病理等表现进行了详尽阐述。为帮助大家更好的了解这一肿瘤类型，我们将该文要点编译介绍如下。

一．几个重要概念

骨软化症是指成熟骨组织中的骨样组织矿化不充分或延迟，其具体病因多种，如老年、日照不足引起的维生素D缺乏、肠道吸收障碍、甲状旁腺或肾脏疾病、药物及中毒、某些罕见遗传病等，后者如X连锁低磷酸盐性佝偻病、常染色体显性遗传的低磷酸盐性佝偻病。诸多病因中，最不常见的可能是副肿瘤性骨软化症，又称为“肿瘤所致的骨软化症”、“肿瘤性骨软化症”。

肿瘤所致的骨软化症少数情况下是与某些癌有关，但大部分是软组织或骨组织的间叶性肿瘤所致。以往认为，几乎所有类型的间叶性肿瘤都可以导致骨软化症，相关报道主要集中于产黏液基质的肿瘤，如骨肉瘤、内生性软骨瘤、骨母细胞瘤、软组织的血管外皮瘤、多种类型的血管源性肿瘤、骨的富于巨细胞肿瘤等；但是近些年已经逐渐明确，间叶性肿瘤所致的骨软化症几乎都属于一种形态学和遗传学具有独特之处的肿瘤，即磷酸盐尿性间叶性肿瘤。

二．历史渊源

1947年，McCance报道了第一例肿瘤所致的骨软化症，但是他并未认识到该例股骨病变是肿瘤性的，而认为是退行性改变的骨样组织。1957年，Prader等人第一次认识到肿瘤是相关骨软化症的病因，并将其肋骨的病例称之为“巨细胞修复性肉芽肿”。后来又有少量骨软化症相关骨和软组织肿瘤的报道，但其诊断名词五花八门。

第一个认识到骨软化症相关间叶性肿瘤可能是一种独特肿瘤类型的，是Evans和Azzopardi，他们在1972年的文献中报告了4例软组织和骨的肿瘤。几乎同时，Olefsky也做了相同的工作，后者称这样的肿瘤为“独特、容易识别，与此前的某些肿瘤类型相似、但不能归为这些类型”。不过，此后相当长的时间里，对骨软化症相关间叶性肿瘤的描述仍涉及诸多良性及恶性肿瘤；直至1987年，Weidner、Santa Cruz才将其命名为“磷酸盐尿性间叶性肿瘤 -混合结缔组织亚型”，并指出该肿瘤的特点为形态温和的梭形细胞呈高度不寻常的混杂表现，间质富于血管且常呈微囊性改变，钙化的基质成分有时类似软骨或骨组织，有破骨细胞样巨细胞，有化生性骨组织。尽管“磷酸盐尿性间叶性肿瘤”的名称还有一定的描述性，但Weidner和Santa Cruz的确非常明确的指出了这一病变是一种独特类型。

不过，病理医师、影像学医师、临床医师都基本忽视了前述三项重要工作，甚至在2000年的一篇骨软化症相关间叶性肿瘤的综述中都未提及“磷酸盐尿性间叶性肿瘤”这一名称。2004年，为澄清相关问题，本文原作者所参与的研究小组对32例此前未曾报道过的骨软化症相关间叶性肿瘤进行了研究，并对一百余篇类似肿瘤的文献进行了综述，结果发现这些肿瘤绝大部分都几乎完全符合Weidner和Santa Cruz提出的磷酸盐尿性间叶性肿瘤的定义。此外，本文原作者的该研究还发现了少部分“非高磷酸盐尿性”磷酸盐尿性间叶性肿瘤，且分子遗传学检测有FGF23 mRNA的表达并有磷酸盐尿性间叶性肿瘤的遗传学事件，证实了这些肿瘤也的确为磷酸盐尿性间叶性肿瘤。

2013年版的软组织与骨组织世界卫生组织肿瘤分类中，将磷酸盐尿性间叶性肿瘤纳入。2015-2016年间，Lee等人研究表明该组肿瘤一般具有涉及FN1-FGFR1/FGFI1基因的病理性融合事件。自此，间叶性肿瘤相关骨软化症几乎均为单一组织病理类型导致，这一概念也广为接受。

三．临床特点

磷酸盐尿性间叶性肿瘤非常罕见，目前仅有大概450余例报道。该病总体发病率未知。大部分患者为中年人，罕见情况下也发生于儿童及老年人。从部位来说，磷酸盐尿性间叶性肿瘤可发生于任何部位的软组织或骨组织，但罕见于实质脏器或腹膜后软组织，具体原因不明。就软组织而言，磷酸盐尿性间叶性肿瘤最多见于肢端，而发生于骨组织者常见于四肢、颅骨、鼻窦。也曾有过多灶性磷酸盐尿性间叶性肿瘤的报道。

临床症状主要为肌肉疼痛、进行性无力，常持续数月或数年。最近中国的一项研究表明，自出现症状直至骨软化症确诊之间时间间隔平均为3年，自出现症状至肿瘤切除之间的时间间隔平均为5年以上。此外，磷酸盐尿性间叶性肿瘤几乎总是会有长期低磷血症的症状，而不是肿瘤本身直接导致的相关症状。与其他原因所致的骨软化症一样，疾病出现进展时会出现骨骼疼痛、骨折。

磷酸盐尿性间叶性肿瘤绝大部分都是良性的，完全切除后低磷血症及骨软化症可逐渐缓解。组织学为良性的磷酸盐尿性间叶性肿瘤临床行为也几乎总是良性，但如切除不完整也可局部复发。此外，还有一例组织学表现为良性的肿瘤出现肺部转移的报道。组织学表现为恶性的磷酸盐尿性间叶性肿瘤则有极大可能出现局灶复发及侵袭性、远处转移等，患者预后不佳。

对该肿瘤分子机制的了解，也对临床治疗产生了显著意义，尤其对于不可切除或肿瘤比较隐匿者更是如此。据报道，FGFR抑制剂（NVP-BCJ398）可以显著降低肿瘤负荷、并降低患者的FGF23水平。初步临床试验也表明，抗FGF23的抗体可以阻断FGF23与FGFR1、Klotho的结合并缓解肿瘤所致的骨软化症。

四．影像学特点

关于磷酸盐尿性间叶性肿瘤的影像学特征，最近才有相关报道。CT扫描中，骨骼的病变一般为溶骨性，有一个比较窄的移行带，内部常有间质表现。MRI检查时一般表现为T1相等信号、T2相高信号的实性增强病变。对于软组织中隐匿性磷酸盐尿性间叶性肿瘤来说，放射性核素扫描尤其有用。该肿瘤代谢活跃，因此如PET等相关检查中可以检出，68Ga-DOTATATE对于隐匿性肿瘤来说尤其敏感。

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