【前言】

在过去的十几年中，已经发现了一个类似尤文肉瘤但缺少EWSR1基因易位的小圆蓝色细胞肿瘤的亚群，其中许多显示为位于染色体19q13的CIC基因重排。CIC基因重排肉瘤是2006年首次发现的小圆细胞肉瘤（尤文样肉瘤），其最常见的伙伴基因为DUX4，其他伙伴基因有FOXO4、NUTM2A和NUTM1等。CIC基因重排肉瘤占尤文样肉瘤的60%～70%。

【临床特征】

CIC基因重排肉瘤通常发生于年轻患者，尽管年龄分布很广，但高峰年龄为30岁左右。在迄今为止公布的最大规模的研究（115名患者）中，患者年龄从6岁到81岁不等（平均年龄32岁）。有文献报道，CIC-NUTM1基因融合肉瘤的平均年龄6岁（2～27岁），也是以男性多见，但该文献所报道的病例数较少（6例）。CIC基因重排肉瘤中不同的伙伴基因在年龄上是否有所差异未见文献报道。最常见于四肢深部软组织，其次是躯干和头颈部。大约12%的肿瘤发生在内脏器官，特别是肾脏。很少有病例作为骨原发性病变出现。病人通常表现为缓慢扩大的无痛软组织肿块。CIC基因重排肉瘤更常表现为播散性疾病，表现出更强的化疗抵抗，总体生存率低于尤文肉瘤（5年生存率只有43%，尤文肉瘤为77%）。文献所报道的6例CIC-NUTM1基因融合肉瘤中位于中枢神经系统3例、脊柱旁软组织、硬膜外间隙和肺各1例。中位总生存期为17.5个月（7～37个月），除1例患者外，其余均死于疾病。从这里似乎表现出CIC-NUTM1基因融合肉瘤的总体生存率非常低。我们知道，在腺泡状横纹肌肉瘤中，PAX7-FOXO1A基因融合者的预后较PAX3-FOXO1A基因融合者好。对于CIC基因重排肉瘤中不同伙伴基因的病例是否存在不同的临床特征，有待更多病例总结分析。

【组织形态学特点】

CIC基因重排肉瘤与尤文肉瘤最为相似，通常由小至中等大小的圆细胞组成，核深染或空泡状，核仁明显，胞质嗜双色至淡嗜酸性。瘤细胞通常排列成分叶状（图1），广泛的区域性地图样坏死比较常见（图2）。核分裂象易见（6～99个/10HPF，平均为32个/10HPF），包括非典型核分裂象。与经典的尤文肉瘤相比，这些细胞往往表现出更多的核多形性（图3）。较不常见的特征包括细胞质透亮，黏液样基质，梭形细胞区，偶尔为大的上皮样细胞或横纹肌样细胞形态特征。文献所报道的6例CIC-NUTM1基因融合肉瘤均表现为典型的CIC-DUX4基因融合肉瘤，呈圆形细胞至上皮样/横纹肌样细胞（图4）。

【免疫表型】

大多数CIC基因重排肉瘤（高达85%）表达CD99。然而，与尤文肉瘤不同的是，通常是片状（局灶）而不是弥漫细胞膜阳性（图5）。如前所述，尤文样样肉瘤中CD99缺失或片状（局灶）表达提示CIC基因重排肉瘤。与尤文肉瘤不同，这种肿瘤通常NKX2.2为阴性表达。然而，这两种肿瘤通常都是FLI1呈阳性表达。部分CIC基因重排肉瘤ERG呈阳性表达。70%的CIC基因重排肉瘤表达calretinin，但在尤文肉瘤中不表达。肿瘤细胞核弥漫表达DUX4。瘤细胞广泛表达ETV4但它并不是完全特异的，在尤文肉瘤、横纹肌肉瘤和黑色素瘤也可能显示ETV4呈细胞核阳性表达。大部分病例细胞核表达WT1（多为弥漫阳性，少数为多灶状阳性）。少数病例肿瘤细胞也可表达AE1/AE3（局灶或弥漫）、desmin和S100。

在文献所报道的6例CIC-NUTM1基因融合肉瘤中SOX2阳性2例（图6），所有病例NUT均为均匀的核染色，呈弥漫性（n=5/6）或多灶性（n=1/6）。ETV4和WT1分别在5/6和2/6例中表达。角蛋白（AE1/AE3）2例呈灶状表达，1例呈弥漫性阳性，3例阴性。S100蛋白和高分子量角蛋白（p63/p40）始终呈阴性，包括肌上皮样特征的病例。在对照组的NUT癌中ETV4均为阴性表达。NUT癌的临床病理学特征见华夏病理网，查看文章链接。

图1  CIC-DUX4基因融合肉瘤的低倍视野下可见有纤维间隔的分叶状生长模式。

图2 CIC-DUX4基因融合肉瘤，中心坏死区被恶性圆形细胞包围。

图3  CIC-DUX4基因融合肉瘤可见大片的圆形细胞。

图4  CIC-NUTM1基因融合肉瘤形态学谱：图A-C表现为弥漫性黏液样基质，包括圆形细胞区域（A）、网状和实性病区（B）和梭形细胞区域（C），类似于“肌上皮样”生长模式。部分病例肿瘤细胞核的大小和形状不一（D）。部分病例可见局灶或弥漫的核深染瘤细胞，但无明显的多形性（E）。局灶可见横纹肌样/浆细胞样特征的瘤细胞，包括治疗后的标本（F）。

图5  CIC-DUX4基因融合肉瘤可见局灶CD99阳性表达。

FIGURE 6. Differential diagnosis of CIC-NUTM1 sarcoma versus NUT carcinoma. A-C, CIC-NUTM1 sarcoma with epithelioid features (A) and diffuse expression of SOX2 (B) and NUT (C). D-F, NUT carcinoma in the mediastinum arranged in sheets of clear to epithelioid monomorphic cells (D) showing diffuse nuclear expression of SOX2 (E) and NUT (F). Inset images highlight that NUT is typically expressed with a dot nuclear pattern, as opposed to the homogenous pattern seen in CIC-NUTM1 sarcoma cases.

图6  CIC-NUTM1基因融合肉瘤与NUT癌的鉴别诊断：图A-C为CIC-NUTM1肉瘤，上皮样特征（A），SOX2（B）和NUT（C）呈弥漫性表达。图D-F为纵隔内的NUT癌，透亮至上皮样的单一形态细胞呈片状排列（D），可见SOX2（E）和NUT（F）弥漫性核表达。插图突出显示NUT通常以逗点状核模式表达，与CIC-NUTM1肉瘤病例中的同质性模式相反。

【参考文献】

[1] Ewing sarcoma and Ewing-like tumors. 2019.

[2] Clinicopathologic features of CIC-NUTM1 sarcomas, a new molecular variant of the family of CIC-fused sarcomas. 2019.

[3] Enzinger and Weiss's Soft Tissue Tumors. 2020.