[导读] 作者：慧海拾穗
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤临床病理学特征（一）
【生物学行为判定及风险评估】
新修订的世界卫生组织分类不再将嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGLs）分为良性和恶性肿瘤，都应被认为具有一定的恶性潜能（定义为具有转移风险）。在转移前确定某个PPGLs患者的风险程度更具挑战性。目前，还没有一个公认的共识能够确切预测这些肿瘤的恶性潜能。其中应用最广泛的分级系统是肾上腺嗜铬细胞瘤分级评分（PASS），仅适用于嗜铬细胞瘤；肾上腺嗜铬细胞瘤和副神经节瘤分级系统（GAPP），顾名思义，同时适用于嗜铬细胞瘤和副神经节瘤。
2002年，开发了PASS系统来识别有转移风险的嗜铬细胞瘤。通过评估12个最常见的转移性嗜铬细胞瘤的组织病理学参数和总和最大得分20分。大于或等于4分的肿瘤被定义为具有转移潜能风险；小于4分的为惰性肿瘤。8个组织学特征（大于肿瘤体积10%的弥漫生长的大巢、中心或融合性肿瘤坏死、细胞密度增加、纺锤形细胞、单一的生长模式、核分裂象增多（>3个/HPF）、非典型核分裂象和侵犯肾上腺周围软组织）各为2分。其余4个组织学特征（血管侵犯、包膜侵犯、巨大多形性核、核深染）各为1分。尽管PASS系统在预测转移潜能方面的实用性是有争议的，而且大多数内分泌病理医生对它的实用性不予重视，但它仍然得到了临床同事的认可，因此本文叙述一下而不推荐使用（本文作者不使用）。
最近证实，GAPP用于嗜铬细胞瘤和副神经节瘤，并结合了临床和组织学参数（表2）。GAPP提供了转移风险和患者生存率的逐步评估（stepwise assessment）。组织学分级是基于一个由6个考虑转移危险因素的参数组成的评分系统。这些参数是组织学模式、细胞丰富度（cellularity）、粉刺型坏死（comedo-type necrosis）、包膜或血管侵犯、Ki-67增殖指数和儿茶酚胺表型（catecholamine phenotype）。总分在0～2分之间的肿瘤被认为是高分化肿瘤。3～6分之间的肿瘤被定义为中分化。大于或等于7的分数被认为是低分化。大约70%的肿瘤GAPP评估是分化良好的PPGL，很少转移。中分化PPGL占PPGLs的20%，其余10%为低分化。中分化和低分化PPGLs与转移潜能增加有关，估计分别接近60%和88%。高分化、中分化和低分化PPGLs患者5年生存率分别为100%、67%和22%。与PASS相似，由于某些参数是主观的，GAPP的重复性是不确定的，因此它并没有被广泛用作预测工具。然而，由于验证研究是最近报道的，因此治疗PPGL患者的医生可能会要求使用GAPP这个系统这种评估。
图3 PPGL的风险评估：（A）嗜铬细胞瘤浸润肾上腺周围脂肪组织
图4 PPGL的风险评估：（B）血管侵犯也是转移风险增加的一个特征
表2：肾上腺嗜铬细胞瘤和副神经节瘤分级系统（GAPP）
缩写：U，在高倍镜下（×400）观察单位面积10平方毫米的肿瘤细胞数。
【分子生物研究进展】
虽然大多数PPGLs是散发性病例，但已知易感基因的胚系突变在高达24%或散发性PPGL病例中发现。至少发现有19个遗传易感基因，即NF1、ATRX染色质重塑基因（ATRX Chromatin Remodeler，ATRX）、HRas原癌基因、GTPase（HRA）、VonHippel-Lindau（VHL）、内皮PAS结构域包含蛋白（EPAS1）或HIF2α、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（CDKN2A）、在转染期间重新排列（rearranged during transfection，RET）、肿瘤蛋白p53（TP53），肝细胞生长因子前体（MET）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-Raf（BRAF）、myc相关的X因子（MAX）、异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）、类运动蛋白KIF1B（kinesin-like protein KIF1B）和琥珀酸脱氢酶（SDH）亚单位。
【遗传性癌症综合征】
以前认为嗜铬细胞瘤有10%与家族综合征有关；然而，目前已知高达24%的散发性PPGLs存在胚系突变。家族性PPGLs通常是多灶性或双侧性，发生年龄通常比在散发性PPGLs更早（常在20岁之前），后者通常发生在40岁之后。遗传性PPGLs常与其他肿瘤发生有关，一些遗传性疾病与PPGL的发生有关（表3），其中最常见的是多发性内分泌肿瘤2型（MEN2）、von Hippel-Lindau（VHL）、NF1和家族性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤综合征（FPPGL）。
表3：嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的遗传综合征
图4 具有VHL综合征患者的PPGL：瘤细胞透亮，细胞核轻度异型
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