神经内分泌肿瘤可发生于多种器官，且根据原发部位、分化程度的不同会有不同的生物学行为。以远处转移为首发表现的神经内分泌肿瘤检出逐渐增多，淋巴结转移、肝脏转移甚至可以发生在原发灶出现之前。因此，确定神经内分泌肿瘤的原发部位，对于治疗和预后判断来说极为重要。

研究发现，与成骨细胞分化和神经元分化有关的转录因子SATB2对于正常结直肠上皮、结直肠腺癌具有很高的敏感性，因此该指标可以用于原发灶未明腺癌诊断时确定其为结直肠、阑尾来源。有鉴于此，美国病理医师Hoskoppal等评估了不同原发部位神经内分泌肿瘤中SATB2的免疫组化表达情况，期望确定该指标是否可以用于某些情况下判断神经内分泌肿瘤的原发灶，相关文章已发表于近期的《Histopathology》杂志。为帮助大家更好的了解这一问题，我们将该文要点编译介绍如下。 

研究内容

检索范德堡大学医学中心（Vanderbilt University Medical Center）及约翰霍普金斯医院（Johns Hopkins Hospital）2005-2017年病理资料，共检出266例原发神经内分泌肿瘤，其中膀胱21例、前列腺31例，肺69例、胃肠道112例、胰腺33例。胰腺及胃肠道的145个病例中，高分化神经内分泌肿瘤124例，低分化神经内分泌癌21例；具体到胰腺来说，高分化神经内分泌肿瘤32例，低分化神经内分泌癌1例。非胃肠道的神经内分泌肿瘤中，高级别神经内分泌/小细胞癌83例（前列腺、肺、膀胱），类癌30例（肺）。具体诊断均参照相关部位神经内分泌肿瘤诊断标准。 

相关病例行SATB2免疫组化检测，部分为整张切片检测，部分为微阵列；所用抗体为Abcam公司产品，克隆号EPNCIR 130B，其余相关信息请参阅原文。相关结果由两位病理医师判读，10%以上的肿瘤细胞呈核着色则视为阳性，阳性强度分为1+（弱阳性）、2+（中等程度阳性）、3+（强阳性），阴性者记为0；同时评估阳性细胞核所占比例。 

研究结果

1.肺部神经内分泌肿瘤SATB2表达结果

就类癌而言，30例中仅有一例阳性（3%），且为60%的肿瘤细胞呈1+。小细胞癌中，有8例阳性（n=39，21%），着色强度为2+，阳性肿瘤细胞比例平均为36%（范围为10-100%）。肺小细胞癌与类癌中SATB2阳性比例之间差异无统计学意义（p=0.07）；所有病例中的良性肺组织均无SATB2表达。

图1. 肺的类癌（A）及小细胞癌（C），免疫组化表达SATB2，细胞核阳性；大部分病例中，这一阳性结果为局灶性。 

2.泌尿道神经内分泌癌SATB2表达结果

前列腺小细胞癌中，SATB2阳性者10例（n=31，32%）。阳性细胞比例10-100%，平均38%。膀胱小细胞癌中SATB2阳性者8例（n=21，38%），阳性细胞比例20-90%，平均51%。前列腺小细胞癌与膀胱小细胞癌中SATB2阳性比例之间差异无统计学意义（p=0.89）；所有病例中的良性上皮成分均无SATB2表达。

图2. 膀胱（A）及前列腺（C）小细胞癌，免疫组化表达SATB2，细胞核阳性；大部分病例中，这一阳性结果为局灶性。 

3.胃肠道神经内分泌肿瘤SATB2表达结果

高分化神经内分泌肿瘤中，SATB2阳性者37例（n=124，30%）；其中15例来自直肠/直乙交界部，22例来自阑尾。需要注意的是，所有直肠/直乙交界部（15/15，100%）及阑尾（22/22，100%）的高分化神经内分泌肿瘤均为SATB2阳性。 

尽管上述肿瘤SATB2的阳性程度均较强，但相比较而言，直肠/直乙交界部肿瘤的阳性程度要高于阑尾处肿瘤；阳性细胞比例中位数即为100%，具体在直肠/直乙交界部为40-100%，阑尾处为20-100%。

图3. 直肠（A）及阑尾（C）高分化神经内分泌肿瘤，免疫组化表达SATB2，细胞核阳性；阳性着色均为弥漫、强阳性。

食管（n=1）、胃（n=1）、十二指肠（n=20）、空肠/回肠（n=24）、胰腺（n=32）的高分化神经内分泌肿瘤中，均无SATB2的表达。同时，110例高分化神经内分泌肿瘤中，有47例（43%）在背景非肿瘤组织中出现了非特异性着色。

图4. 胃（A）、空肠（C）及胰腺（E）高分化神经内分泌肿瘤，免疫组化不表达SATB2。

低分化神经内分泌癌中，SATB2阳性例数为4例（n=21，19%），其中1例来自十二指肠/壶腹部，2例来自直肠/直乙交界部，1例来自降结肠。就左半结肠/直乙交界处神经内分泌肿瘤来说，低分化神经内分泌癌中SATB2的表达显著低于高分化神经内分泌肿瘤中的阳性情况（3/10，30%，VS. 15/15，100%；p<0.001）。

图5. 壶腹部（A）及胰腺（C）低分化神经内分泌癌，免疫组化前者局灶表达SATB2（B），细胞核阳性；后者不表达（D）。 

4.SATB2用于确定神经内分泌肿瘤原发部位时的价值

相关统计学分析表明，SATB2用于直肠/直乙交界处高分化神经内分泌肿瘤与胃肠道其他部位高分化神经内分泌肿瘤鉴别时的准确性为92.1%，敏感性为100%、特异性为80%。对于阑尾高分化神经内分泌肿瘤来说，其准确性降至91.1%，敏感性为100%而特异性为85.4%。如对所有部位的高分化神经内分泌肿瘤及类癌均进行分析，则SATB2对于直肠（敏感性100%，特异性83.6%）和阑尾（敏感性100%，特异性88%）高分化神经内分泌肿瘤来说均表现较好。直肠/左半结肠低分化神经内分泌癌相比所有胃肠道及非胃肠道低分化神经内分泌癌/小细胞癌来说，SATB2用于鉴别的特异性稍低（76.4%）而敏感性仍为100%。 

小结

该研究表明，SATB2对于直肠/直乙交界处高分化神经内分泌肿瘤、阑尾高分化神经内分泌肿瘤来说是一个高度敏感、且特异的标记物。临床对于来源未明高分化神经内分泌癌进行评估时，可以考虑常规将其纳入相关免疫组化指标。不过，该研究也有一定局限性，比如某些部位纳入的神经内分泌肿瘤及低分化神经内分泌癌病例数较少。

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参考文献

Hoskoppal D,Epstein JI,Gown AM,et al.SATB2 Protein Expression by Immunohistochemistry is a Sensitive and Specific Marker of Appendiceal and Rectosigmoid Well Differentiated Neuroendocrine Tumors[J].Histopathology,2019.

DOI:10.1111/his.14012