CAP文献学习-甲状腺滤泡性结节的争议之处（二）

美国病理学家协会（College of American Pathologists，CAP）官方期刊《Archives of Pathology & Laboratory Medicine》的《Review Article》栏目会专门就某一病理问题刊发专题文章，这类文章针对性强，阐述详尽，对于年轻病理医师的学习极有帮助。近日该栏目刊发了威斯康辛医学院（Medical College of Wisconsin）Suster就甲状腺滤泡性结节诊断方面某些争议之处进行的“盘点”。我们对该文进行编译介绍，希望有助于各位病理同仁对这类问题的掌握和处理。

增生性结节伴退行性改变

甲状腺滤泡性病变在外科病理中极为常见，大部分情况下均为良性增生性结节。但如病变有纤维包膜，且滤泡从结构上、细胞学表现上不同于周围正常甲状腺时，则容易出现诊断方面的争议。 

甲状腺滤泡性肿瘤一般有纤维包膜，且滤泡从结构上、细胞学表现上不同于周围正常甲状腺，而增生性结节一般境界清楚、但无包膜。不过，增生性结节可出现一系列退行性改变，具体如结节周围纤维化，此时可非常类似纤维包膜。这种情况下诊断增生性结节、还是滤泡性腺瘤，的确很有难度；如果纤维化并不规则、加之纤维组织在滤泡性结节周围甚至滤泡性结节内沉积，形成所谓“包膜不规则”表现，更是和“包膜侵犯”难以区分。

图1. 甲状腺增生性结节，伴广泛退行性变：间质透明样变，周边形成纤维化及钙化。纤维化区域内局灶有滤泡结构，类似包膜侵犯和/或血管侵犯。 

具有乳头状细胞核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤

长期以来，相关研究均怀疑包裹性滤泡亚型乳头状癌预后和伴浸润性的滤泡亚型乳头状癌生物学行为不同。2002年，Chan等提出了滤泡亚型乳头状癌的严格诊断标准，且他通过文献复习发现包裹性者生物学行为惰性。后续意大利的大规模研究也表明，包裹性、分化好的滤泡性甲状腺癌长期随访并未发现死亡率的增加。综合相关结果，近年来病理界已逐渐接受了具有乳头状细胞核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤（noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features，NIFTP）这一概念，且引起了临床医师及公共卫生方面的广泛关注。 

最初由Nikiforov等人提出的NIFTP诊断标准如下：（1）有包膜、或境界清楚；（2）滤泡性结构，乳头状结构不足1%，无砂粒体，呈实性、梁状、岛状生长的区域不超过30%；（3）细胞核评分2或3分；（4）无血管侵犯或包膜侵犯；（5）无肿瘤性坏死；（6）核分裂指数不高（是指每10个高倍视野中核分裂小于3个）。

图2. NIFTP低倍观，滤泡性结构形成的结节境界清楚，周边有完整的纤维包膜；高倍观，滤泡状结构的细胞具有甲状腺乳头状癌的细胞核特征，按照Nikiforov的评分方案属于2分。 

Nikiforov等人的文章发表之后，接下来出现了大量关于这一话题的研究，因此关于NIFTP的诊断标准也有了微小调整，同时很多文章也强调了这一概念对甲状腺细针穿刺细胞学诊断的影响。大部分研究者均认为细胞学特征无法可靠的鉴别NIFTP和乳头状癌，具体确诊仍需切除后全面评估。因此，自从有了NIFTP的概念，仅凭细胞学特征诊断乳头状癌就要慎重了。按照Bethesda甲状腺细胞病理学报告系统（Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology），NIFTP病例大部分应归为未明确（indeterminate）的类别；不过这对治疗来说影响不大：细胞学诊断为未明确的病变应进行腺叶切除，而NIFTP也是进行腺叶切除。 

需要注意的是，目前已认识到部分满足前述NIFTP诊断标准的病例会有局部淋巴结转移，且伴有BRAF V600E突变或高危型TERT启动子突变；因此这又引出了前述诊断标准的改变：将“乳头状结构不足1%”改为了“无发育良好的乳头”，因为出现转移的病变局灶有乳头状结构。此外，还建议对整个肿瘤进行组织学检查，以排除有乳头状结构的存在。 

最初Nikiforov等人的文章中提出了NIFTP的细胞核特征评分标准，需达到2分或3分才可诊断NIFTP。不过最近的文献表明，NIFTP大多为2分，因此3分的病例高度可疑乳头状癌。另外，目前还有一个未得到重视的问题：偶有部分肿瘤局灶细胞核特征足以诊断甲状腺乳头状癌！此前仅有包裹性滤泡性肿瘤的时候，这一问题好解决；但目前有了NIFTP后，其他部分符合NIFTP、仅局灶细胞核特征足以诊断甲状腺乳头状癌，是否还应诊断为NIFTP？

图3. 一例包裹性、无浸润的滤泡性结节，高倍观可见散在小灶性病变细胞核特征符合甲状腺乳头状癌；但该结节的大部分均为正常表现的滤泡细胞。 

另一个有些武断的问题在于：这类肿瘤的所谓“境界清楚”该怎么定义？多种滤泡性肿瘤中均可见结节周边不规则，伴与外表面平行的小灶性滤泡陷入。这种情况下如果无明确的穿透包膜，可能很难评估该肿瘤具体性质、也难以做出恶性的结论。由此引出NIFTP中的包膜侵犯也有一定争议。其实甲状腺滤泡性肿瘤中包膜侵犯的标准会因病理医师的经验而出现显著差异。很多人认为需要有包膜的完全突破（through-and-through infiltration）、肿瘤细胞明显侵入周围组织；而有人则认为任何方式的“侵入”（infiltration into）包膜均可诊断为包膜侵犯。因此对于滤泡性肿瘤来说，到底什么情况才是包膜侵犯，在不同专家之间意见不一。 

尽管有上述问题存在，但NIFTP的引入可以算得上是甲状腺滤泡性病变解读中的重要一步。这一概念的引入，可以使得无数患者免于被诊断癌之后的恐惧，减少不必要的激进治疗所致的并发症，同时也可以节省医疗支出。当然，对诊断标准的进一步细化、对这类病变的经验增加，将可以更好的对这部分患者做出预后判断及有针对性的治疗。

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参考文献

Controversies Regarding the Interpretation of Follicular Thyroid Nodules[J].Archives of pathology & laboratory medicine,2019.

DOI:10.5858/arpa.2019-0301-RA