[导读] 编译整理：强子
子宫内膜透明细胞癌是子宫内膜癌中的罕见亚型，仅占所有子宫内膜恶性肿瘤的2-5.5%。临床多见于绝经后女性，且对铂类为主的化疗及放疗效果差。也正是由于这类肿瘤罕见，因此病理诊断中有时会相对困难。一方面病理医师间的意见容易不一致，另一方面对其遗传学相关问题也了解有限。有鉴于此，意大利病理专家Zannoni等人收集作者所在单位2001-2014年间确诊的45例子宫内膜透明细胞癌病例进行了相关研究。
研究内容
该研究中子宫内膜透明细胞癌的诊断标准按照世界卫生组织相关描述：细胞多边形或靴钉样，胞质透明或嗜酸性，细胞核具有异型性；生长方式多样，具体如乳头状、管状囊性、实性。伴硬化性间质的乳头、嗜酸性小体也是重要诊断依据。按照上述标准，经由经验丰富的妇科病理医师评估确诊，并同时评估其他组织学特征：有无淋巴管浸润，核分裂计数（每10个高倍视野的核分裂数），根据细胞核多形性对细胞核级别进行三级分类。
根据相关研究目的，本文纳入的病例均为纯粹的子宫内膜透明细胞癌，并进行了免疫组化验证：ER/PR阴性或仅局灶阳性，Napsin A和/或p504S阳性。其他诊断意见不一致、或混有伴透明细胞成分的上皮性癌、形态学不符合纯粹子宫内膜透明细胞癌的病例、以及免疫组化结果不符合的病例均排除在外。
研究结果
本文纳入的45例子宫内膜透明细胞癌病例中，临床分期57.8%为I-II期，42.2%为III-IV期。就在子宫内的部位来说，最常见为宫底及宫体（71%，32/45）。有9例位于子宫峡部，2例累及整个宫腔，另外2例未注明部位。患者年龄27-89岁不等，年龄中位数64.8岁。
形态学方面，该组病例表现宽泛。具体说来，有38例（85%）为透明细胞成分为主、混有局灶胞质嗜酸性的肿瘤成分，其余7例（15%）则完全为胞质颗粒状、嗜酸性且伴显著淋巴细胞浸润。就结构特征来说，所有病例均至少由两种结构构成，最多见结构为乳头状，其次为实性及管状囊性。具体说来，有34例（75%）为实性及乳头状混合（乳头状结构为主），11例（25%）乳头状结构为主并混有局灶实性及管状-囊性区。
所有子宫内膜透明细胞癌的核均为2级，有35%的病例局灶可见3级细胞核。核分裂计数每10个高倍视野2-10个，中位数为4个。
免疫组化方面，所有病例ER及PR均为阴性，p16呈斑片状表达，p53呈野生型表达。所有病例至少表达p504S或Napsin A之一，具体p504S阳性比例为75.5%（34/45），阳性强度不一；Napsin A阳性比例为88.8%（40/45）。
有1/3的病例（15/45）免疫组化中基因错配修复蛋白一项或多项缺失，具体为：7例MSH2、MSH6均缺失，4例MSH6缺失，4例PMS2缺失。该组患者的年龄平均为61岁（46-73岁），而无缺失患者的年龄平均74岁（51-85岁）。
分子遗传学检测方面，本研究确定子宫内膜透明细胞癌中PIK3CA和KRAS的热点突变比例一致（11%，5/45），而BRAF基因未见突变。结合临床病理学特征进行分析，结果表明：PIK3CA突变患者的年龄中位数为61.8岁，而野生型患者的年龄中位数为65.2岁；突变患者的临床FIGO分期多为I-II期。具体突变位点为9号外显子（c.1624G>A；p.E542K）和20号外显子（c.3140A>G；p.H1047R）。
KRAS突变患者的年龄中位数为71.8岁，野生型患者的年龄中位数为63.9岁；突变患者的临床FIGO分期多为III-IV期；4例为12号密码子突变，2例为（c.35G>A；p.G12D）、2例为（c.35G>T；p.G12V）。
另外，1例患者既有PIK3CA突变、又有KRAS突变，前者突变为（c.1636C>A；p.Q546K），后者突变为（c.35G>A；p.G12D）。同时，本研究还发现KRAS突变和PIK3CA突变与免疫组化中基因错配修复蛋白缺失是无共存的。
小结
子宫内膜透明细胞癌是一种特殊的子宫内膜肿瘤，有关其发病机制方面的信息尚所知有限，其免疫组化及遗传学相关特征也并不完全明了。本文纳入45例纯粹的子宫内膜透明细胞癌，进行相关研究，结果表明有15例患者免疫组化中基因错配修复蛋白会出现一项或多项缺失。本研究中纳入的病例均不表达ER、PR，p16呈斑片状着色，p53为野生型；75.5%（34/45）的病例会表达p504S，88.8%（40/45）的病例会表达Napsin A。就基因突变来说，5例检出了KRAS突变，5例检出了PIK3CA突变，且二者有无突变的患者临床特征有一定差异；未检出BRAF突变。
病例赏析
图1. （A）子宫内膜表浅透明细胞癌低倍观，本例癌灶局限于子宫内膜，未见肌层侵犯；免疫组化瘤细胞不表达ER（B）、PR（C）。高倍观，可见典型透明细胞形态（D），免疫组化MSH6染色缺失（E）、PMS2染色缺失（F）；周围子宫内膜间质、淋巴细胞、正常子宫内膜可作为阳性内对照。
图2. （A）另一例子宫内膜透明细胞癌低倍观，可见实性及腺样结构。免疫组化MSH6染色缺失（B）、PMS2染色缺失（C），周围淋巴细胞及正常子宫内膜可作为阳性内对照。高倍观可见腺样结构，瘤细胞胞质嗜酸性、透明样（D），免疫组化p16局灶斑片状着色（E），p53为野生型着色（F）。
图3. （A）另一例子宫内膜透明细胞癌低倍观，可见实性结构及腺样结构；免疫组化p504S阳性（B）；高倍观可见透明细胞特征（C），免疫组化Napsin A为胞质阳性（D）。
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参考文献
Zannoni GF,Santoro A,Angelico G,et al.Clear cell carcinoma of the endometrium: an IMMUNOHISTOCHEMICAL and molecular analysis of 45 cases[J].Human pathology,2019.
DOI:10.1016/j.humpath.2019.06.005
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