[导读] 编译整理：强子
骨巨细胞瘤是一种局部侵袭性、罕见转移的骨原发肿瘤，最常见于年轻成人长骨的干骺端及骨骺处。该肿瘤组织学上极具特征性，即圆形、卵圆形的单核细胞混杂数量不等的破骨样巨细胞。需要指出的是，破骨样巨细胞可能在肿瘤的侵袭性溶骨中发挥作用，它们表达核因子κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor κB，RNAK）；而其中的单核细胞才是真正的肿瘤性成分，且表达核因子κB受体活化因子的配体（RANKL），这一配体对于破骨细胞活性具有重要调节作用。特异性抑制RANKL活性的单克隆抗体地诺单抗（denosumab）可以降低肿瘤相关的溶骨，在某些骨巨细胞瘤的治疗中已经表现出了相当好的效果，具体可表现为影像学上不再进展、出现钙化、病变境界更为清晰等；组织学层面则可表现为巨细胞数量减少而代之以纤维组织、骨性组织。因此，地诺单抗治疗后的骨巨细胞瘤组织学表现可出现显著变化，甚至类似软组织或骨的其他病变，甚至有研究称某些情况下可能会误诊为恶性肿瘤。
有鉴于此，阿根廷布宜诺斯艾利斯意大利人医院（Italian Hospital of Buenos Aires）病理专家Roitman等人对该单位经诊的9例地诺单抗辅助治疗、后手术切除的骨巨细胞瘤病例进行了回顾总结，文章发表于《Human Pathology》杂志。为帮助大家更好的认识这种情况下的相关改变，我们将该文要点编译介绍如下。
该研究中纳入的9例病例中，男性5例，女性4例；手术时年龄平均36岁（20-66岁）。所有病例均发生于长骨骨骺-干骺端处，组织学表现及影像学表现典型。
图1. 骨巨细胞瘤的典型影像学及组织学表现。本例影像学上表现为胫骨近端及干骺端较大的偏心性、溶骨性病变；组织芯则表现为单核细胞及多核巨细胞混杂，但二者的细胞核特征近似。免疫组化单核细胞弥漫阳性表达p63。
经地诺单抗治疗后，CT上可见新骨形成，肿瘤周围显著；由于出现骨化，因此软组织结节也表现为高密度。
图2. 股骨远端骨巨细胞瘤地诺单抗治疗前后的CT表现。左侧为治疗前的冠状位及横断面表现，骨皮质变薄；右侧为治疗后，骨皮质增厚，且有骨形成；且可见一处软组织的骨化结节（白色箭头所示）。
该研究中纳入的9例病例中，有4例为手术治疗未能达局部控制而出现复发的骨巨细胞瘤，经地诺单抗治疗后再次手术的病例；5例为首次手术前即行地诺单抗治疗者。原发骨巨细胞瘤病例的地诺单抗治疗平均时间短于复发性骨巨细胞瘤病例（3.5个月【范围为2.5-5个月】 VS. 9个月【6-13个月】）。
经专业的骨及软组织病理专家评估，地诺单抗治疗后的骨巨细胞瘤所有病例均表现为病变境界清楚，主要是由于周边区域更加显著的编织骨形成所致，因此形成蛋壳样表现。骨形成的表现则自条带样骨组织、直至被覆骨母细胞的不规则骨小梁而不等，并无非典型表现。骨小梁之间为束状的疏松纤维结缔组织及薄壁血管。
图3. 地诺单抗后不同表现形式的骨形成。具体可表现为相互平行的成熟骨小梁（A）或无序排列的成熟骨小梁（B），后者甚至可类似低级别骨肉瘤、或纤维结构不良；也可表现为不规则、杂乱排列的骨样组织，其间为疏松纤维血管性结缔组织，类似骨母细胞瘤中所见；或表现为圆形分布的骨样组织，类似幼年性骨化性纤维瘤。
有4个病例的肿瘤组织几乎完全为骨组织及纤维组织取代；另外5个病例则在骨化及纤维化周围发现部分单核细胞增生形成的条带状结构，细胞形态温和，细胞核卵圆形至梭形，呈无序排列或局灶呈席纹状排列。
图4. 无骨形成的梭形细胞增生。具体可表现为增生的梭形细胞、呈席纹状排列，伴数量不等的巨细胞，这种情况下可类似纤维组织细胞瘤或非骨化性纤维瘤；部分区域可为细胞减少的纤维性表现。
有1个病例局灶散在单核细胞，细胞核呈圆形、不规则、深染表现，背景为纤维组织。核分裂罕见，无非典型核分裂或坏死。
图5. 假恶性特征。该例中可见细胞核圆形、深染，细胞形态不规则，且仅有局灶骨形成。这些区域一定程度上类似未分化多形性肉瘤或经典型骨肉瘤。
4个病例中的巨细胞数量显著减少，5个病例中完全没有了巨细胞。其中两个病例可见形态学无明显变化的骨巨细胞瘤残余。其他偶见组织学表现还有骨折后骨痂形成、泡沫细胞或淋巴细胞聚集。有一个病例在病变中央可见脂肪组织。
图6. 骨折后骨痂形成。
免疫组化方面，治疗前的病例有7例表现为p63强阳性，而地诺单抗治疗后的病例大部分均不表达，只有一个病例出现局灶阳性。需要注意的是，有一个病例出现了恶性转化-未分化多形性肉瘤，核分裂每高倍视野高达15个，并伴广泛坏死。
图7. 地诺单抗治疗后骨巨细胞瘤出现恶性转化的一例。本例中出现了广泛坏死，且细胞密度增加、具有显著多形性，核分裂多见。
通过本组病例，再次验证了此前的研究内容：地诺单抗治疗的骨巨细胞瘤组织学上可表现为多种组织学改变，具体如不同程度、不同类型的骨化，巨细胞数量减少，而代之以纤维组织、编织骨，增生的单核细胞形态温和、细胞核呈卵圆形至梭形。由于部分组织学表现不典型，因此如果病理医师不熟悉相关改变、或者不了解治疗史的情况下可能会出现误判为。但地诺单抗治疗后的组织学改变无显著非典型、核分裂数量少，这一点有助于和恶性肿瘤的鉴别。尽管本文中病例有一例出现了恶性转化，但目前这方面病例报道数量极少（据作者所述总计仅有3例），具体机制及地诺单抗治疗患者的随访等问题尚有待进一步研究。
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参考文献
Roitman PD,Jauk F,Farfalli GL,et al.Denosumab-treated giant cell tumor of bone Its histologic spectrum and potential diagnostic pitfalls[J].Human pathology,2017,63:89-97.
DOI:10.1016/j.humpath.2017.02.008
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