摘要

在甲状腺微小癌中乳头状癌最多见，其他少见的特殊病理类型有滤泡变异型、滤泡型、嗜酸细胞型、高细胞亚型、弥漫硬化压型等。对有明显的颈部淋巴结转移、甲状腺外浸润和远处转移的高危病人，理想的手术方式是甲状腺全或近全切除术+淋巴结清扫。甲状腺癌肿瘤直径<1 cm、单发病灶局限于腺叶内、无甲状腺外浸润、无颈部淋巴结转移、复发危险度低的病人，可以行甲状腺腺叶+峡部切除术。

关键词

甲状腺微小癌；甲状腺微小乳头状癌；滤泡变异型；滤泡型；高细胞亚型

在世界卫生组织（WHO）对甲状腺癌的分类中，甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）被分为15 个亚型，除甲状腺微小癌（thyroid microcarcinomas，TMC）是根据肿瘤的大小定义以外，其余均为单独的病理亚型［1］。由于对TMC 的判断仅仅取决于甲状腺肿瘤病灶的大小，并不涉及是否存在局部的浸润和侵犯、有无淋巴结转移甚至远处转移，更未考虑TMC 病人的复发危险分层，所以不同TMC 病人的治疗转归和自然结局千差万别。鉴于此，本文结合文献及笔者经验，根据TMC 不同的临床病理类型探讨其诊治方法。

1.TMC 的病理类型

绝大多数的TMC 是甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTMC），占65.0% ～99.0%，其他病理类型如甲状腺微小滤泡癌（follicular thyroid microcarcinoma，FTMC）和甲状腺微小髓样癌（medullary thyroid microcarcinoma，MTMC）相对较少，而PTMC 中的病理亚型如滤泡变异型（follicular  variant papillary thyroid microcarcinoma，FVPTMC）、高细胞亚型（tall cell variants，TCV）、弥漫硬化亚型（diffuse sclerosing variant，DSV）以及FTMC 中的嗜酸细胞型（hurthle cell microcarcinomas，HCMC）则更少［2］。其中TCV、DSV、HCMC 均属于高度恶性的病理类型。虽然通常认为TMC 和FVPTMC 的临床特点相似，但可能不尽然，Singhal等［3］研究SEER（Surveillance，Epidemiology and End Results）数据库的资料发现，1988-2010 年的30 926例PTMC 病例中有8697 例为FVPTMC，占28.1%；FVPTMC 病人的多病灶性肿瘤的发生率明显高于PTMC 病人（35.4% vs. 31.7%，P<0.01），但PTMC 病人的淋巴结转移发生率较FVPTMC 病人高（6.8%vs. 3.6%，P<0.01）。Kuo 等［4］研究SEER 数据库资料发现，1988-2009 年有371 例FTMC、193 例HCMC、22 174 例PTMC，FTMC 和HCMC 病人的颈部以外远处转移发生率约为PTMC 的8 倍（4.1% vs. 0.5%，P<0.001），而10 年疾病特异性存活率略低于PTMC病人（95.4% vs. 99.3%，P<0.001），但与手术方式（甲状腺腺叶切除术或甲状腺全切除术）无关。Kuo 等［5］在SEER 数据库的TMC 病例中还发现97例TCV 和90 例DSV，与PTMC 相比，侵袭性高的TCV 和DSV 具有肿瘤直径小（7.1 mm vs. 5.3 mm，P<0.001)、多病灶肿瘤发生率低（47.2% vs. 34.0%，P=0.018）、淋巴结转移发生率（57.1% vs. 33.1%，P=0.007）和甲状腺外侵犯发生率（13.3%～27.8% vs.6.1%，P<0.001)高等特点，但存活率差异无统计学意义。

Fardella等［6］分析1992-2003 年治疗的118 例TMC 病人资料发现，TMC 病人的平均肿瘤直径为8.6 mm，其中116 例（98.3%）为PTMC，包括109 例高分化型和7 例中分化型。Baudin 等［7］回顾性分析1962-1995 年治疗的281 例TMC 病例资料，肿瘤直径为1～10（5.9±3.3）mm，其中PTMC 为247 例（87.9%），FTMC 为34 例（12.1%）；112 例（39.9%）有多病灶肿瘤；92 例以肿瘤转移为首发症状，包括89例颈部淋巴结转移、2 例肺转移、1 例骨转移。TMC在滤泡型甲状腺癌（FTC）中的比例与FTMC 在TMC 中所占的比例相近，Collin 等［8］分析1956-1990 年的65 例FTC 病例发现，其中7 例为TMC，占10.7%，并认为FTC 的预后因肿瘤浸润的程度而不同，包膜浸润是微小浸润、血管浸润是中度浸润，广泛浸润的结局最差，而当肿瘤直径>4 cm 时，预后同样也较差。赵文和等［9］回顾性分析了1997-2006 年治疗的311 例TMC 病例资料，其中299 例（96.2%）为PTMC，11 例(3.5%)为FTMC，1 例（0.3%）为MTMC，但未发现TMC 的不同病理类型和手术治疗方法影响其预后。

甲状腺髓样癌（MTC）来源于甲状腺滤泡旁细胞（C 细胞），与PTMC 不同，MTC 可分为RET 原癌基因突变导致的遗传性MTC 和散发性MTC。Kazaure等［10］通过分析SEER 数据库1988-2007 年的310 例MTMC 病例资料，认为MTMC 具有较多与预后不良相关的因素；MTMC 的平均肿瘤直径为5.7mm；31.0%为多病灶肿瘤，7.8%有甲状腺外的浸润；在切除颈部淋巴结的176 例中，65 例（36.9%）有淋巴结转移；有甲状腺外的浸润或颈淋巴结转移的病例约占20.0%，且5.0%发生了远处转移。肿瘤局限在甲状腺内、有甲状腺外浸润或颈淋巴结转移和远处转移的MTMC 病例中，10 年的总存活率分别为96.0%、87.0%和50.0%（P<0.001）。与颈淋巴结转移相关的独立判断指标是甲状腺外浸润和肿瘤大小，肿瘤直径为5 mm 时颈淋巴结转移发生率≥23.0%，且随肿瘤直径的增加而增加。Kazaure等［10］还研究发现，MTMC 发病率在研究的年限中呈增加的趋势，1988-2007 年中MTMC 的病例数增加了39.0%。这与预防性甲状腺切除有关。遗传性MTC 主要是多发性内分泌腺瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）综合征，包括MENⅡa、MENⅡb 及家族性MTC 等。预防性切除遗传性MTC 病人的甲状腺，是由于其与大多数PTMC 的惰性过程不同，C 细胞增生（C-cell hyperplasic，CCH）后形成甲状腺实质中的多灶性C 细胞簇，可能是TMC 的先期。 

2.特殊病理类型TMC的治疗

由于特殊病理类型TMC 不多见，治疗可以参照指南推荐的TMC 治疗方法。2015 年版美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）指南中，强烈推荐对有细胞学证据的甲状腺恶性肿瘤进行手术治疗。然而，对于PTMC 等恶性程度较低的病例，在没有证据支持存在转移、局部浸润、细胞学的侵袭性等情形下，可选择不立即手术切除而是积极观察随访的策略。采取此策略的情况还包括：病人的全身状况差可能导致手术风险高、因心肺疾病等而预期寿命短、存在较甲状腺手术更需要优先考虑的其他治疗或外科手术等。

PTMC 手术治疗的效果较好，疾病特异性病死率<1%，局部复发率为2%～6%，远处复发率为1%～2%。但2015 年版ATA 指南并未继续强调积极手术治疗PTMC，而是建议将积极观察随访作为替代选项。其原因为，导致PTMC 疗效好的原因可能是其本身的惰性生物学行为，而不是手术治疗的有效性。关于PTMC 观察策略的前瞻性研究也在一定程度上提供了证据［11］。还有其他一些支持不立即手术治疗的理由，例如，手术治疗存在一定的风险和并发症，病人术后可能须终生采用甲状腺替代治疗，手术对病人有心理负担和经济负担，甚至病人因工作、家庭、朋友等因素而暂时不愿手术等。须指出，采用观察策略并不是排斥手术治疗，而是选择必要的时机进行手术治疗。更重要的是，观察策略的实施，医患双方须进行足够充分的沟通。美国纽约纪念医院（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）正在进行由PTMC 病人自主选择观察策略的研究，且病人在密切随访的过程中可以随时改变决定。

在初始手术方式选择方面，对于有甲状腺外扩散、淋巴结转移、远处转移的甲状腺癌病人，推荐初次手术选择甲状腺全或近全切除术，尽量去除所有的原发肿瘤。如TMC 是单发病灶、局限在甲状腺的腺叶内、临床判断无淋巴结转移、无甲状腺外扩散的证据、无头颈部放射治疗史、无甲状腺癌家族史、没有切除对侧叶的证据等前提下，2015年版ATA 指南强烈推荐行甲状腺叶切除术。如果选择病人恰当，腺叶切除与全甲状腺切除的临床治疗效果相似。Adam 等［12］采用美国国家癌症数据库（National Cancer Database）1998-2006 年的资料分析甲状腺的手术范围对甲状腺癌预后的影响，发现61 775 例甲状腺手术中有甲状腺全切除54 926 例，甲状腺腺叶切除6849 例，虽然甲状腺全切除的病例较腺叶切除者有更多的淋巴结转移（7.0% vs. 27.0%，P<0.001）、甲状腺外浸润（5.0%vs.16.0% ，P<0.001）和多病灶肿瘤（29.0% vs.44.0%，P<0.001），但随访82（60～179）个月发现，甲状腺全切除术与腺叶切除术对肿瘤直径为1.0～4.0 cm 病人的总存活率的影响差异无统计学意义。对于有基因突变和降钙素水平作为依据的遗传性MTMC，可进行预防性甲状腺切除，但散发性MTMC 的手术范围仍有争论。由于MTMC 发生淋巴结转移、远处转移的风险高，甚至手术后降钙素水平仍不下降，只有尽早完整去除肿瘤和受累的淋巴结才有治愈的可能［10，13］。

PTMC 病人术后进行131I 放射治疗以清除残余正常甲状腺组织（即清甲治疗）的价值，取决于病人的复发风险，须根据临床资料、术后病理学检查结果进行判断。2009 年、2015 年版ATA 指南以及2012 年我国指南的推荐为，如果PTMC 局限于甲状腺内，无淋巴结转移和远处转移，无论病灶是单发还是多发，均不必清甲治疗。因为对于低危的PTMC 病人，术后清甲治疗对减少疾病特异性复发的帮助不大。TMC 病人术后还须进行TSH 抑制治疗，TSH 中度抑制（0.1 mU/L 至正常下限）可能对低危风险的TMC 已经足够，抑制TSH 至<0.1 mU/L 的获益并不多，而且增加了骨质疏松等副反应风险。