[导读] 编译整理：强子
软组织病理诊断新进展（一）
软组织病理诊断新进展（二）
软组织病理诊断新进展（四）
五．圆细胞肉瘤新亚型
小圆细胞肉瘤包括一组异质性病变，其特点为低分化、细胞核深染、胞质稀少的小圆形细胞呈片状分布，其中也包括经典的Ewing肉瘤。Ewing肉瘤大部分病例具有涉及EWSR1基因的重排，其中t(11;22)(q24;q12)导致的EWSR1-FLI融合最为常见（约占所有病例的90%）。大部分病例中，Ewing肉瘤为细胞核圆形、核仁不明显的细胞呈片状排列，伴程度不等的坏死。不过，也可出现其他形态学表现。免疫组化一般CD99为弥漫、细胞膜强阳性，而细胞核表达转录因子NKX2.2。
图8. Ewing肉瘤，一般为形态单一、黏附性差的小圆细胞构成，胞质稀少，免疫组化细胞膜弥漫、强阳性表达CD99（中），细胞核表达NKX2.2（右）。
1.伴CIC重排的圆细胞肉瘤
2012年，研究发现一组无EWSR1重排、好发于年轻成人男性躯干及四肢软组织的圆细胞肉瘤具有CIC重排，即t(4;19)(q35;q13)或t(10;19)(q26;q13)、最常见导致CIC-DUX4融合。组织学上这组肿瘤表现为原始的圆形至卵圆形，有时出现梭形，细胞核呈不规则、空泡状，染色质粗糙，可见显著核仁，局灶有坏死，常见核分裂。
与Ewing肉瘤不同的是，伴CIC重排的圆细胞肉瘤形态学异质性更高，核仁显著，胞质更丰富、且常淡染，仅少数细胞表达CD99（但也有20%左右的病例为弥漫阳性）。此外，细胞核弥漫、强阳性表达WT1（90%以上的病例）和ETV4（90%的病例），这一点有助于和Ewing肉瘤、BCOR重排圆细胞肉瘤的鉴别。也曾有报道称少部分病例（5%）表达NKX2.2。
图9. CIC重排圆细胞肉瘤一例，瘤细胞相比Ewing肉瘤来说胞质稍丰富、嗜双色性，免疫组化CD99仅少数细胞表达（中），细胞核表达ETV4（右）。
伴CIC重排的圆细胞肉瘤具有侵袭性生物学行为，相比Ewing肉瘤来说总生存更低（二者分别为43%、76%）。尽管二者临床治疗方案近似，但该肿瘤对于已证实在Ewing肉瘤有效的治疗方案常出现耐药，因此需开发新的治疗策略。
2.伴BCOR重排的圆细胞肉瘤
2012年，有报道称一组无EWSR1或CIC重排的小圆细胞肉瘤具有inv(X)(p11)所致的BCOR-CCNB3融合。该组肿瘤好发于男性儿童的骨及软组织，后续研究表明其基因表达谱与其他肉瘤、尤其Ewing肉瘤不同。除与CCNB3融合外，罕见情况下重排还可涉及MAML3、ZC3H7B基因等。
组织学上，该组肿瘤特点为形态单一、原始表现的圆形至卵圆形细胞，偶见梭形，呈相互交错的筋膜炎样排列，或无序排列。
后续研究已证实，对于所有BCOR重排肉瘤来说，免疫组化表达BCOR可以可靠的预测该蛋白的过表达，也可用于伴BCOR遗传学改变的其他肿瘤检测。该组肿瘤的CD99表达结果不一，不表达NKX2.2、ETV4、WT1，因此可以和Ewing肉瘤、CIC重排肉瘤鉴别开来。此外，具报道，部分其他肿瘤类型如骨化性纤维黏液样肿瘤（ossifying fibromyxoid tumour）、部分高级别子宫内膜间质肉瘤也有ZC3H7B-BCOR融合。
图10. 伴BCOR-CCNB3重排的圆细胞肉瘤一例，胞质中等，免疫组化不表达CD99（中），但细胞核弥漫表达BCOR（右）。
BCOR重排肉瘤生物学行为具有侵袭性，但其侵袭性可能弱于CIC重排的肉瘤，前者5年总生存率约为77%。不过，具体仍需大规模、长时间随访证实。
六．梭形细胞型/硬化性横纹肌肉瘤中的MYOD1突变
部分横纹肌肉瘤中发现MYOD1突变，扩展了横纹肌肉瘤的谱系；而横纹肌肉瘤则包括了常见导致RAS信号通路活化突变的胚胎性横纹肌肉瘤，一般具有PAX3-FOXO1或PAX7-FOXO1融合的腺泡状横纹肌肉瘤，以及多形性横纹肌肉瘤。
梭形细胞型横纹肌肉瘤此前被视为胚胎性横纹肌肉瘤亚型之一，最常发生于儿童附睾部位，此时生物学行为相对惰性；发生于成人时则好发部位为头颈部，临床病程更具侵袭性。组织学上，梭形细胞型横纹肌肉瘤具有两种细胞类型：主要为梭形细胞，形成长的相互交织的束状，细胞核卵圆形至拉长，胞质淡染；少部分细胞为横纹肌母细胞，细胞核深染、具有偏位核仁，胞质丰富、嗜酸性。
硬化性横纹肌肉瘤可以发生于儿童及成人，一般瘤细胞为卵圆形至圆形，胞质量少，常呈巢状排列，间质为致密硬化性。不过，同一肿瘤的不同区域可分别出现梭形细胞型和硬化性表现，隐藏目前认为这是一个组织学谱系的两端，但2013年世界卫生组织分类中仍是二者单独列出的。与胚胎性、腺泡性、多形性横纹肌肉瘤一样，梭形细胞型/硬化性横纹肌肉瘤可表达desmin、myogenin、MyoD1，后者呈特征性弥漫强阳性。
图11. 梭形细胞型/硬化性横纹肌肉瘤，其形态学谱系可自相互交织排列的梭形细胞（左上）、直至卵圆形、圆形细胞不等（右上），少量胞质，背景为致密硬化性间质；免疫组化多灶表达desmin（左下），细胞核弥漫表达MYOD1（右下）。
2013年，有人报道称一小组发生于新生儿和婴儿的梭形细胞横纹肌肉瘤具有NCOA2基因重排。2014年则发现梭形细胞型和硬化性横纹肌肉瘤中均有MYOD1遗传学异常。MYOD1中的p.L122R活性突变导致MYC样转录程序活化，并启动分化、增生，组织学表现为梭形细胞形态、并有一定程度肉瘤样分化；后续在很多成人及儿童梭形细胞型、硬化性横纹肌肉瘤中均发现了这一突变。后续还发现MYOD1突变与PIK3CA突变、PTEN缺失有关，因此可导致PI3K-AKT通路的改变。
对分子遗传学异常的了解，可能不管患者年龄如何，均可考虑将相同遗传学异常者归为一类，同时有助于将梭形细胞型/硬化性横纹肌肉瘤和前述胚胎性、腺泡性、多形性横纹肌肉瘤区别开来。
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参考文献
Schaefer IM, Fletcher C.D.M. Recent advances in the diagnosis of soft tissue tumours[J].Pathology,2018,50(1):37-48.
DOI:10.1016/j.pathol.2017.07.007
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