恶性肿瘤的嗜神经侵袭（perineural invasion，PNI）

又称为恶性肿瘤的亲神经现象或神经周围浸润，是恶性肿瘤发生转移的途径之一，由Cruveilheir[1]于1835年首先报道，发现头颈部恶性肿瘤易沿着神经浸润生长并转移进入颅内窝。后来的研究也表明，在许多恶性肿瘤包括胰腺癌、结直肠癌、胆管癌、前列腺癌、膀胱癌等组织中均存在PNI，并显示其是一个重要的预后不良的病理因素[2-4]。对于有手术指征的早期子宫颈癌患者，术后病理检查提示有复发高危因素者需进行后续的辅助性放化疗。除了常见的高危因素，如病理分级高、淋巴结转移、淋巴脉管间隙受累（LVSI）、手术切缘阳性或阴道断端受累等，目前已有研究显示，PNI是子宫颈癌患者预后不良的因素之一[5]，对于指导术后辅助治疗方式的选择有一定参考价值。近年来，我国妇科肿瘤学界对子宫颈癌PNI的临床与病理进行了相关性研究，并已引起广泛的重视[3-4]。

一、PNI的解剖学基础与病理诊断标准

神经由许多神经纤维及其周围的结缔组织包绕组成。包绕神经纤维的结缔组织叫神经鞘膜，由外向内分3 层，即神经外膜、神经束膜及神经内膜。神经外膜分内、外两层，外层是疏松的结缔组织和胶原束，内层是致密的胶原纤维和弹性蛋白纤维，对进出神经束的物质具有屏障作用。神经纤维周围的疏松结缔组织即为神经内膜，其内有密集的微血管网络但无淋巴管。神经外膜与神经内膜之间的广泛结缔组织构成神经束膜。周围神经的这种解剖结构是脊神经结构发育的延续，这种解剖学结构之间存在着潜在的间隙，形成了肿瘤转移的“低阻力通道”。神经细胞和肿瘤细胞相向生长，最终导致肿瘤细胞的浸润和蔓延。通过连续性切片分析发现，PNI的转移方式是一种连续的、非跳跃式的直接蔓延，由此肿瘤细胞可以通过“神经公路”发生远处转移[6]。

基于上述神经的解剖学特点，Liebig等[2]完善了PNI的定义，即PNI是指恶性肿瘤细胞在神经纤维周围沿着神经进入神经外膜、神经束膜或神经内膜，并沿着其扩展的局部浸润、转移现象。PNI是恶性肿瘤细胞侵入神经并发生转移的途径之一[3-4]。恶性肿瘤细胞浸润神经的形式多种多样，包括完全或不完全的神经环绕、叠压、触及神经外膜的相连。多数情况是肿瘤-神经通过神经外膜相连，而不是直接侵入神经鞘膜内。根据病理检查提示，肿瘤细胞接近神经并且至少包绕33%以上的神经周径，或者肿瘤细胞浸润在3层神经鞘膜中的任何1层内，即称之为PNI[2]。这也是目前PNI的病理学诊断标准。

PNI在诊断上是有一定难度的，在HE染色切片上微小的PNI很难被发现，PNI可能隐藏在炎性细胞或大的黏液池中。有文献报道，在复审头颈部鳞癌患者的病理切片时，用神经特异性抗原蛋白S100 染色后，PNI 的检出率从30%上升至82%[2]。诊断PNI时，须排除神经周围间隙里类似PNI的良性增生和结节瘤周围的纤维化物。神经鞘膜中不存在淋巴管组织，肿瘤沿着神经转移是独立于淋巴系统转移的又一转移途径，因此认为，PNI是恶性肿瘤继直接蔓延、种植转移、淋巴转移与血循环转移之后的第5条转移途径[2，4]。

二、PNI发生的分子生物学机制

肿瘤细胞、神经细胞及适宜的“微环境”之间相互作用，通过一些信号分子及信号通路，使肿瘤细胞与神经细胞相向生长。这种“微环境”包括解剖学的“低阻力通道”、细胞因子和刺激并吸引肿瘤细胞沿着神经生长的细胞因子受体。

由此可见，神经分泌的某些因子可以促进肿瘤细胞向神经周围移动、聚集并浸润，同时，肿瘤细胞也促进神经细胞的轴突生长并伸向肿瘤细胞，肿瘤细胞与神经细胞之间存在着“亲和”现象。

在PNI的发生过程中可能起作用的细胞因子主要有：

（1）神经黏附因子（N-CAM）；（2）细胞趋化因子；（3）神经营养因子（NT）：包括神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）及神经胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）等；（4）肿瘤细胞表达神经源性标志物，使其获得PNI 表型；（5）雪旺细胞标志物Leu-7。

说明，在PNI的发生过程中，细胞因子起着重要的作用，深入研究细胞因子的作用，有助于进一步明确PNI发生的分子生物学机制。

目前，对于PNI发生机制的研究主要集中在胰腺癌、头颈部肿瘤及前列腺癌等，在子宫颈癌中的研究甚少。我们应当借鉴其研究，开展子宫颈癌PNI发生机制的研究，对于子宫颈癌的治疗与预后具有重要意义。

三、PNI在子宫颈癌中的临床研究

已有的研究表明，存在PNI的头颈肿瘤、胰腺癌、膀胱癌等患者的生存率降低，复发率增高，复发间隔时间缩短。因此，PNI对于指导这些肿瘤的手术方式和术后选择辅助治疗方法均有重要的作用[7]。只有早期子宫颈癌才是手术的适应证。目前，有关PNI在早期手术治疗的子宫颈癌中的临床研究仅有5项[8-12]。有关PNI与子宫颈癌患者预后相关性的研究始于2003 年，Memarzadeh 等[8]研究显示，在接受手术治疗的93例早期（Ⅰa2～Ⅱa期）子宫颈癌患者中，7例存在PNI；肿瘤直径≥4 cm、宫旁PNI、LVSI、子宫颈间质受浸深度>2/3是子宫颈癌复发的高危因素；且提示宫旁PNI与LVSI密切相关，两个高危因素是相辅相成的；宫旁存在PNI患者的复发风险较肿瘤直径≥4 cm者至少高2倍。此外，该研究对66例存在复发高危因素但淋巴结阴性患者进行单因素分析，结果显示，肿瘤大小和宫旁PNI是重要的影响子宫颈癌患者复发或死亡的预后因素，但尚需要更大样本量的研究来佐证。随后的研究证实，子宫颈癌PNI的发生与肿瘤大小、子宫、阴道浸润和LVSI密切相关，提示，PNI可以成为预测子宫颈癌患者预后的一个重要因素[9-11]。

但仅有Horn等[10]研究得出PNI是影响子宫颈癌患者总生存率的独立危险因素。2013年，Cho等[12]回顾性分析185例临床分期为Ⅰa～Ⅱa2期的子宫颈癌患者，探讨PNI是否可以作为术后选择辅助治疗的高危因素，结果显示，PNI的发生率为7% (13/185)；PNI与临床分期、淋巴结转移明显相关；存在PNI患者的5年生存率较不存在PNI者低，但差异无统计学意义。该研究尚不能直接表明PNI是预后不良的独立危险因素，但却表明PNI与已确定的复发危险因素密切相关，可能成为一个新的复发危险因素。由此可见，PNI与子宫颈癌复发的高危因素如淋巴结转移、手术切缘阳性、宫旁浸润、LVSI、子宫颈间质深度浸润、肿瘤直径≥4 cm等密切相关，尤其与LVSI和肿瘤直径≥4 cm相关性更明显，而且PNI与患者预后差有关。提示，PNI是子宫颈癌患者复发的新的高危因素，应视为术后辅助放化疗的指征。

四、子宫颈癌治疗中需要明确的PNI相关问题

1. 子宫颈PNI 与宫旁PNI 对患者预后的影响是否存在差异？

早在1963年就有研究显示，PNI可以发生在远离原发肿瘤灶14 cm以外的神经部位[13]。相对于子宫颈癌原位的子宫颈PNI，宫旁PNI是子宫颈癌细胞通过神经浸润蔓延所致，宫旁PNI可能对患者预后的影响更大。目前，在有关子宫颈癌PNI的临床研究中，大多数研究未对PNI的具体位置进行明确描述与对比研究。Memarzadeh 等[8]认为，宫旁PNI 是子宫颈癌独立的不良预后因素。Skręt-Magierɫo 等[14]研究虽未发现宫旁PNI 与子宫颈癌术后复发有关，但发现宫旁PNI与多种不良预后因素有关。Memarzadeh等[8]和Skręt-Magierɫo等[14]均针对宫旁PNI 进行了研究，但两者均未对宫旁PNI与子宫颈PNI进行对比研究。因此，今后的研究应明确子宫颈PNI与宫旁PNI对患者预后的影响是否有差异。

2. PNI阳性者是否应该作为术后辅助放化疗的指征？

早期子宫颈癌患者常通过术后病理检查明确的高危因素（即病理学高危因素），来指导术后辅助放化疗的选择。影响术后复发的病理学高危因素包括病理分级高、淋巴结转移、宫旁浸润、手术切缘阳性、肿瘤直径≥4 cm、子宫颈间质浸润深、LVSI等[3-4]。众所周知，宫旁浸润虽然是不良预后因素，但目前病理检查对于宫旁浸润的描述通常忽视了检查是否存在PNI。

分析2003年至今的有关子宫颈癌PNI的研究，术后病理诊断PNI的发生率为7%～35%，虽然其发生率与患者的临床分期、手术方式的差异有关，但各研究分析均得出PNI对预后有不良影响，已成为预后的不良因素之一[8-12]。

最近，Cui等[4]的荟萃分析中，共纳入3项研究共571例患者，随访时间为61.6～70.5个月，结果显示，PNI阳性与子宫颈癌术后总生存率明显相关。四川省肿瘤医院的研究显示，早期子宫颈癌PNI的发生率为9.2%（22/238），新辅助化疗可能掩盖PNI的发生率，PNI与LVSI、宫旁浸润、子宫颈间质浸润深度、肿瘤大小以及淋巴结转移关系密切，PNI阳性与早期子宫颈癌患者的无瘤生存时间和总生存时间有关，但经多因素分析显示PNI不是影响预后的独立危险因素[15]。因此认为，PNI与早期子宫颈癌高危因素、预后密切相关，是1个新的子宫颈癌的不良预后因素，可作为子宫颈癌术后选择辅助放化疗的一个指征，应该引起临床的重视。

3. 明确保留神经的子宫颈癌根治性手术的适应证：

保留神经的子宫颈癌根治性手术（nerve-sparing radical hysterectomy，NSRH）是目前临床的研究热点，其优点主要体现在损伤相对较小，住院时间缩短，能更好地保留自主神经功能，从而减少膀胱功能异常（尿潴留）的发生。然而，对于NSRH术后的复发率目前尚没有明确报道，还缺少标准化方法学的研究。由于PNI的存在，一些问题需要进一步明确，既然PNI与子宫颈癌的不良预后相关，那么明确NSRH的适应证就显得尤为重要。行NSRH的患者应严格限制在早期、影像学检查提示无高危因素存在且未接受过新辅助化疗（新辅助化疗可能掩盖PNI的发生）的患者。Skręt-Magierɫo等[14]提出，术前经影像学检查评估，子宫颈癌患者有肿瘤直径≥4 cm、子宫颈间质浸润深度≥1.5 cm、疑有盆腔或腹主动脉旁淋巴结转移等高危因素，如要选择NSRH，术中应对保留神经的分支进行快速冰冻病理检查，如无PNI则可进行NSRH，否则行传统的子宫颈癌根治性手术。另有研究[16]认为，选择NSRH的条件应限制在肿瘤直径<2 cm、子宫颈间质浸润浅、无LVSI，因LVSI与PNI的相关性极高，值得重视。更进一步来说，早期子宫颈癌宫旁组织也可能存在PNI，那么NSRH就有可能留下了肿瘤复发的隐患（或肿瘤残留），因此，应该排除PNI的高危患者，如肿瘤≥4 cm、LVSI，应谨慎实施保留神经的手术，或应寻找个体化的治疗措施。

子宫颈癌的PNI是1个新的复发高危因素，对于术后选择辅助放化疗具有指导意义，子宫颈癌的PNI现象是妇科肿瘤学与病理学所面临的一个临床病理新课题，应该就此加强进一步的基础与临床病理研究，从而进一步规范与细化治疗、减少子宫颈癌的复发，提高患者的无进展生存率与总生存率。

参考文献：略