病情摘要

男性，62岁，因「 乏力、胸闷、纳差 2 月余，血肌酐升高 1 周 」入院。

患者曾于 2019-1 月曾查肾功能示 血 Scr 51 ~ 64 umol/L。

2周前出现乏力等不适，至医院进一步检查结果如下：

2019-4-17：  

血生化：Scr 523.3 umol/L、HB 88 g/L、BUN 28.4  mmol/L、UA 477.4 umol/L、CO2CP 17.4 mmol/L、ALB 35.6 g/L。

尿常规：尿潜血 3+、尿蛋白 1+。

2019-4-20：

血生化：Scr 541.1 umol/L、ALB 35.6 g/L、Hb 90 g/L、

尿常规：尿蛋白 1+、潜血 3+。

2019-4-23 ：

血生化：Scr 606.7 umol/L。

在这期间，患者无少尿及无尿，近 2 周有粉红色肉眼血尿。

于 2019-4-24 入院。入院后查：

血检： HB 84 g/L、PLT 84 G/L、WBC 3.2 G/L、Scr 724 umol/L、BUN 30.11 mmol/L、ALB 33.7 g/L、LDH 271 U/L、CO2CP 19.4 mmol/L 、Ca 1.53 mmol/L、P 2.24 mmol/L、 BNP 9452 pg/ml、 C3 0.25 g/L、C4 0.04 g/L、RF 10.1 IU/ml、ds-DNA 弱阳性、ANA 1:160、心磷脂抗体（ACA）7.66 ug/ml（正常：小于 20 ug/ml），ENA 抗体、ANCA 及 GBM 抗体阴性，乙肝及丙肝阴性、肿瘤标志物阴性。

尿检：24小时尿蛋白定量 0.49 g/24 h（1300 ml）、尿 RBC 满视野/HP、均一型。

查体：BP 140/80 mmHg，贫血貌，眼睑及下肢无浮肿。两肺呼吸音粗，双肺底可闻及少许湿啰音。心率 72 次/分，律齐，主动脉瓣区可闻及 Ⅱ 级收缩期杂音。肝脾肋下未触及。移动性浊音阴性。尿量 1000 ~ 1300 ml/24 h。

辅助检查：B 超：双肾大小正常，实质回声增强、双侧胸腔积液 。心脏超声：左室壁增厚，主动脉瓣钙化伴中度狭窄返流（中量），二、三尖瓣返流（少量），左室舒张早期充盈速率减低，左心收缩功能减低（轻度）， 心包积液（中量）。

既往史：既往腰椎间盘突出症、椎管狭窄 30 余年，高血压病史 10 余年，血压最高 170/100 mmHg，有 2 次脑梗塞病史，主动脉瓣中度狭窄伴轻度关闭不全史 3 月。有体癣 7 年余，体癣霸王膏外涂治疗，病程中因胃胀，服用 2 付草药（含丁香，余具体不详）。

您的诊断是？

我们简单概括一下这个病例的特点：

老年男性

临床表现为「 急进性肾炎综合征 」

三系减少

低补体血症

ANA 阳性

ds-DNA 阳性

多浆膜腔积液

高血压

心脏瓣膜病变

这么一看，有一个疾病已经在脑海里呼之欲出了，对，就是「系统性红斑狼疮（SLE）」。SLE可以完美解释血尿、蛋白尿、急性肾损伤、ANA阳性、ds-DNA阳性、低补体血症、多浆膜腔积液等症状。唯一有点顾虑的是，患者为男性，补体 C3、C4 这样低而 ds-DNA 只是弱阳性。考虑到 SLE 虽然女性为主，但是男性也占了很小一部分比例，所以完全可以归到男性 SLE 里去。

如果用 SLE 来解释病情的话，感觉还缺点什么？当然是病理咯，再就是下一步的治疗也需要依据病理类型来制定方案。如果能看到典型的狼疮性肾炎（LN）的改变，那么就真的完美了，类似教科书般的病例。

这里就需要思考 2 个问题：

1、SLE 的诊断明确吗？

2、肾脏病理会是啥样？

OK，带着这两个问题，于入院后第五天进行了肾活检。

光镜

可见系膜细胞和基质轻度巨灶性增生，间质淋巴单核细胞浸润，间质水肿伴纤维化，小管上皮细胞重度空泡、颗粒变性，可见上皮细胞崩解及刷毛缘消失、较多红细胞管型，可见裸基底膜。

光镜

可见间质水肿，多灶状淋巴单核细胞浸润伴纤维化，小管上皮细胞重度空泡变性、崩解及刷毛缘消失，可见较多红细胞管型。

光 镜

14个肾小球，其中1个缺血性皱缩，其余肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫性增生，系膜区少量嗜复红蛋白沉积。其中3个细胞性、1个细胞纤维性、2个小细胞性新月体形成。肾小管上皮空泡及颗粒变性，多灶状刷状缘脱落，可见裸基底膜，管腔内见多数红细胞管型；肾间质水肿，多灶状及片状淋巴、单核细胞浸润伴纤维化，小动脉壁增厚，管腔无狭窄。

符合：局灶增生性肾小球肾炎伴多数新月体形成；急性肾小管损伤（红细胞堵塞）  。

免疫荧光染色

可见12个肾小球。

IgA (+) 、IgM (+) 、C3 (+)，IgG 及 C1q 阴性。

这不，到这个地方终于出幺蛾子了！我们知道，LN 的典型表现是「满堂亮」（即 IgG、IgM、IgA、C3、C1q 都阳性），而这个患者仅有IgA 、IgM 和 C3 出现 (+) 强度的染色；其次就是 SLE 是补体经典途径激活的，所以 C1q 肯定应该阳性， C1q 的阳性对于 LN 的诊断至关重要，而该患者的 C1q 居然是阴性的。

当然也有一些特殊情况。比如该患者为不典型 SLE，再比如治疗过的 SLE 病人也可以出现不是「满堂亮」的情况。但是该患者处于疾病的极期，尚没有经过激素及免疫抑制剂的治疗，按理说不应该出现这样的荧光结果啊！

按这个光镜和荧光的结果，看着更像另外一种疾病： IgA 肾病（IgAN），那到底是不是 IgAN 呢？ IgAN 可不可以出现 C1q 阳性呢？

我们知道 IgAN 是补体旁路激活的，但部分 IgAN 可以出现凝集素途径激活。补体旁路激活是 C3 阳性而 C1q 阴性，凝集素途径激活可以出现 C4d 阳性但不会出现 C1q 阳性，可见 IgAN 不会出现 C1q 阳性。

补体系统 3 条激活途径的沉积特点

C1q 阳性， C4d 阳性，提示为经典途径激活

C1q 阴性，C4d 阳性，提示为凝集素途径激活

C1q 和 C4d 都阴性，提示为旁路途径激活

从这些结果看，目前的荧光结果是没法诊断 LN 的，反而更符合 IgAN 。但是考虑到临床这么典型的 SLE 表现，诊断还需要更加有力的依据。

还有什么办法来帮助鉴别二者吗？

别忘了，病理还有一把杀手锏：电镜。

电镜进一步确定电子致密物沉积部位对诊断非常重要。典型的 LN 的免疫荧光是「 满堂亮 」，电镜下电子致密物是多部位沉积，即内皮下、上皮下和系膜区均有电子致密物沉积，但不典型的 LN 可以出现不是「 满堂亮 」的情况，但电镜下电子致密物的沉积还是多部位的，即内皮下、上皮下及系膜区都有沉积，常见于治疗后的 LN。

本例如果电镜下是多部位电子致密物沉积的话就可以诊断狼疮性肾炎。但如果电镜下以系膜区和副系膜区为主的团块状沉积，其余部位没有沉积，那么结合免疫荧光，还是要诊断 IgAN。

电镜

肾小管上皮溶酶体增多。

电镜

系膜区副系膜区块状的电子致密物沉积，沉积量不大，其余部位没有沉积。

电 镜

肾小球系膜细胞和基质轻度增生，系膜区及副系膜区团块样电子致密物沉积，基底膜无明显病变，上皮足突大部分融合。

肾小管上皮溶酶体增多，部分萎缩，部分官腔内可见蛋白管型；肾间质淋巴单核细胞浸润伴胶原纤维增生。

符合局灶增生性肾小球肾炎伴肾小管损伤，以 IgA 肾病可能性大。

各位看官，到这里您是不是有了恍然大悟的感觉，是不是觉得病理还是非常非常重要的一环？特别是电镜。

肾内时间也邀请到了电镜的专科医师「 tangsunshine 」就常见的肾脏疾病，如 IgAN、LN、MN 等进行简单的科普。

最终诊断

SLE（没有累及肾脏）+ lgAN + ATN

临床上有浆膜炎/血色素低/白细胞少/血小板少/低补体/ANA/ds-DNA，SLE 诊断成立。

IgAN 引起低补体非常少见，IgAN 无法解释其它狼疮表现，故考虑为二元论。

当然，IgAN 与 SLE 的关系目前尚不明确，多数人认为是两个独立的疾病，也有学者认为 IgAN 是 SLE 的一种类型，但在病理水平无法证实。

细心的你不知道有没有注意到，这个患者的病理虽然对于 LN 和 IgAN 有一些争议，但是有一个情况是始终存在的，那就是：ATN。我们之前也已经排除了 LN，那么，IgAN 出现 ATN 的原因是什么呢？我们看到，患者临床表现有急性肾损伤，是什么导致的？

答案其实就在病理报告中：红细胞堵塞肾小管。而且，患者临床也有肉眼血尿。可以参见下列张志伟教授的释疑：

长期以来，人们认为血尿只是肾脏病变的一种表现而已，不会导致肾脏损伤或影响肾功能。但80年代开始，人们逐渐注意到阵发性肉眼血尿与急性肾损伤的联系。临床研究发现 IgA 肾病患者出现肉眼血尿时，急性肾损伤发生率明显增高。虽然肉眼血尿消失后肾功能大多能恢复，但未必完全复原，通常取决于血尿持续时间的长短。

阵发性肉眼血尿并急性肾损伤时病理主要显示肾小管坏死和红细胞管型。早期认为损伤仅发生在含有红细胞管型的小管；后来发现小管损伤较为广泛，但以含红细胞管型的小管损伤为重。有趣的是新月体的存在与否以及数量多少和肾功能复原并不相关。由此可见，肾小管坏死应该是急性肾损伤的主要原因。

早期理论大多假设发病机理与红细胞堵塞肾小管有关。然而，研究表明红细胞本身并无毒性，不应导致细胞损伤。目前认为主要机制是红细胞破裂释出的血红蛋白、血红素、铁等产物激发了氧化应激 (Oxidative stress) 反应，从而引起肾小管细胞损伤甚至坏死。与此同时，过量的血红蛋白也可以和 Tamm-Horsfall 蛋白结合并沉积于肾小管内造成阻塞，进一步影响了肾脏滤过。

在此隆重感谢张志伟教授、王素霞教授、张旭老师、曹仰铭教授、赵伟教授、汤绚丽老师在病理及临床方面给予的帮助，感谢各位同道们的参与与支持！

欢迎大家继续讨论！

参考文献：

1. A Study on Clinical and Pathologic Features in Lupus Nephritis with Mainly Iga Deposits and a Literature Review.Clinical and Developmental Immunology.Volume 2013：1-5.