摘  要

对于年轻子宫内膜非典型增生及早期子宫内膜样癌(G1，Ia期)患者，在启动保留生育 功能治疗前应进行包括病理、临床、影像学及宫腔镜在内的多学科全面评估，只有经严格选择的无保 留生育功能治疗禁忌证的患者，在充分告知其手术切除子宫为首选治疗方案以及保留生育功能治疗 的风险后方可启动保留生育功能治疗。大剂量高效孕激素为保留生育功能治疗的首选方案，宫腔镜 全面评估和充分的病灶去除可能有助于提高保留生育功能治疗的疗效;治疗期间应定期评估疗效，完 全缓解患者应根据有、无生育要求积极实施辅助生殖技术治疗或给予孕激素保护子宫内膜，并应长期 严密随访以预防复发。

子宫内膜非典型增生及子宫内膜样癌的病因， 多与长期无孕激素拮抗的雌激素暴露有关。约30% 的子宫内膜非典型增生患者会进展为子宫内 膜样癌。对于无生育要求的子宫内膜非典型增生 和子宫内膜样癌患者，首选手术治疗;而保留生育 功能治疗仅适用于有强烈保留生育功能愿望、并经 严格选择的子宫内膜非典型增生及早期(Ia 期，G1)子宫内膜样癌患者。目前，大剂量孕激素是子 宫内膜非典型增生和早期子宫内膜样癌患者保留 生育功能的首选治疗方案，治疗后病变达到病理完 全缓解的中位时间为 6 个月，若病变持续存在或进 展，应改为手术治疗。作为子宫内膜样癌的癌前病 变，子宫内膜非典型增生保留生育功能治疗的疗效 虽然略优于早期子宫内膜样癌，但两者的评估、治 疗和随访方案基本一致[1-2]，因此，本文将子宫内膜 非典型增生和早期子宫内膜样癌的保留生育功能 治疗及评估合并论述。

一、病理分类

1. 子宫内膜非典型增生:子宫内膜非典型增生为子宫内膜癌的癌前病变，2014 年的第 4 版 WHO女性生殖系统肿瘤分类[3]中称之为子宫内膜非典 型 增 生(endometrial atypical hyperplasia)或 子 宫 内 膜上皮内瘤变(endometriod intraepithelial neoplasia)， 本文统称为子宫内膜非典型增生。子宫内膜非典 型增生患者的平均发病年龄为 53 岁，20%~50% 的 患者同时存在子宫内膜样癌。

2. 子宫内膜样癌:子宫内膜癌包括子宫内膜样 癌、黏液性癌、浆液性癌、透明细胞癌、神经内分泌 癌、混合性癌、未分化及去分化癌等不同病理类型。 其中，子宫内膜样癌最常见，占子宫内膜癌的 70%左右，为雌激素依赖性肿瘤。国际妇产科联盟(FIGO，2018 年)根据肿瘤组织中实性生长区的占 比将子宫内膜样癌分为 3 级，即 G1:肿瘤组织中实 性生长区≤5%:G2:实性生长区占 6%~50%;G3:实 性生长区>50%。目前，仅经严格选择的Ia 期(局 限于子宫内膜层)、G1 子宫内膜样癌具有保留生育功能治疗的指征。 

二、流行病学调查

根据 2014 年中国肿瘤登记年报，以子宫内膜 癌为主的来源于子宫体的恶性肿瘤发病率在女性 恶性肿瘤中居第 9 位，为 9.61/10 万，高于卵巢恶性 肿瘤的 7.58/10 万，但低于子宫颈癌的 15.30/10 万[4]。 在中国部分发达城市，子宫内膜癌已经超过子宫颈 癌成为危及妇女健康的首位女性生殖系统恶性肿 瘤。根据美国国立癌症中心 SEER 数据库中的数据，2013 年美国来源于子宫体的恶性肿瘤的发病率高 达 27/10 万，其中≤44 岁占 7.1%，<34 岁占 1.7%[5]。

根据 1 项大型综合性健康计划的报告，子宫内 膜增生(endometrial hyperplasia)的总体发生率为133/10 万，其中子宫内膜非典型增生的发生率在60~64 岁的女性中最高(为 56/10 万)[6]。

三、病因

无孕激素保护的持续外源性或内源性雌激素 刺激是子宫内膜样癌及其癌前病变的主要原因。 其中，外源性雌激素刺激包括长期使用含雌激素或 具有雌激素活性的食物、药物等;持续内源性雌激 素刺激多见于育龄期妇女长期无排卵、多囊卵巢综 合征、围绝经期卵巢功能障碍及分泌雌激素的卵巢 肿瘤如颗粒细胞瘤等情况[7]。在持续雌激素作用 下，子宫内膜逐步出现异常增生，向增生过长不伴 非典型性(良性病变)、非典型增生(癌前病变)过 渡，最终进展为子宫内膜样癌[8]。

四、诊断

对存在异常子宫出血、子宫颈细胞学检查发现 异常腺细胞以及超声检查发现子宫内膜异常增厚、 不均匀或占位者，应怀疑子宫内膜病变的存在。通 过妇科检查、超声检查、子宫内膜取样[9⁃10]、诊刮和(或)宫腔镜检查等方法对子宫内膜进行评估，并根 据对活检组织的病理检查结果做出诊断。

需注意子宫腔内不同部位可能同时存在不同 程度的子宫内膜病变，如同时存在子宫内膜非典型 增生和子宫内膜样癌[11]。因此，如活检未发现子宫 内膜病变的证据，但对症治疗或孕激素治疗后症状 持续存在者，需对子宫内膜进行进一步的评估。对 于吸取或诊刮的子宫内膜组织诊断为子宫内膜非 典型增生的患者，也需在宫腔镜下进行详细评估， 明确有无更严重病变的存在[3]。

五、评估

对有保留生育功能愿望的子宫内膜非典型增 生和早期子宫内膜样癌患者，开始治疗前应进行全面、充分的评估。

(一)病理评估

鉴于病理诊断对治疗决策的选择有着重要的 指导意义，在开始治疗前务必对病理切片进行会 诊，在资深病理专家达成一致意见后方可开始治 疗[12]。病理检查除应明确病理类型外，还应评估肿 瘤的病理分化程度、病灶呈弥漫或局限、病灶是否位 于子宫内膜基底层、子宫内膜样癌有无肌层浸润[13⁃14]。建议采用免疫组化法检测子宫内膜病变组织 中 ER、PR、细胞增殖相关核抗原(Ki⁃67)、磷酸酶和 张力蛋白同源基因(PTEN)及 p53 蛋白的表达情 况，并进行 Lynch 综合征筛查。这些指标可能有助 于明确诊断、帮助评估疗效和预后(2B)。

(二)临床评估

1. 一般情况:是否有强烈的保留生育功能的要求，是否有良好的依从性。

2. 合并症:有无心脑血管疾病、肥胖、脂肪肝、高血脂、胰岛素抵抗等。

3. 高危因素:筛查乳腺癌和血栓形成高危因素，包括静脉血栓或动脉血栓的个人史或家族史、 肥胖(体质指数>30 kg/m2)、吸烟(尤其是 35 岁以上 吸烟者)、高血压及其他血栓形成高危因素。

4. 遗传因素:评估是否具有恶性肿瘤家族史、 多发性癌及重复性癌倾向，有无 Lynch 综合征、Cowden 综合征[15]可能。对于上述病症易感基因突 变可能性大的患者，进行遗传学筛查和咨询。

5. 肿瘤标志物:可考虑将 CA125 和人附睾蛋白 4(HE4)作为初始评估和治疗期间监测的指标[16]，但 目前尚无有效证据显示其对判断疗效及预后的价值(2B)。

6. 卵巢功能及生育功能:不作为是否行保留生育功能治疗的依据，但应结合患者年龄，血清抗苗 勒管激素(AMH)、FSH、LH、雌二醇、睾酮水平，超 声下卵巢窦卵泡数等，判断卵巢储备功能，排除可 能存在的内分泌紊乱状况，并如实告知患者。

(三)影像学评估 

应行经阴道子宫及双侧附件超声检查，子宫内膜样癌除超声检查外，还应行盆腹腔增强 MRI 或增 强 CT 检查以排除子宫外转移，首选 MRI 检查。

影像学评估包括:病灶的部位及大小，尤其应 注意双侧子宫角、子宫下段近子宫颈管部位的病 灶。子宫内膜样癌还应注意子宫内膜基底层是否 完整，有无肌层浸润、子宫外转移、附件累及、盆腹 腔淋巴结转移可能。需注意的是，约 5% 子宫内膜样癌累及卵巢，包含子宫内膜样癌转移至卵巢、子 宫内膜样癌和卵巢上皮性癌(卵巢癌)同时发生这两种情况[17]。

(四)宫腔镜评估 

由于宫腔镜可直视下全面评估宫腔及子宫内膜，并能对可疑子宫内膜病灶进行精准活检、去除 病灶，同时可避免盲目诊刮导致的子宫内膜损伤， 提高保留生育功能治疗的疗效[18⁃19]，故推荐首选宫 腔镜评估子宫内膜。宫腔镜下应对子宫内膜病变 的范围、部位(子宫底、前后壁、左右子宫角、子宫下 段近子宫颈管处)、性状以及背景子宫内膜的性状、 宫腔粘连、输卵管开口情况等进行详细评估。对可 疑病变进行定位活检后，对背景子宫内膜也应行随 机取样或轻轻搔刮取样送病理检查。

六、保留生育功能治疗的适应证

保留生育功能治疗的适应证，需同时满足以下几个方面:

(1)诊刮后病理诊断为子宫内膜非典型增生，或 子宫内膜样癌Ia 期、G1，并经病理专家会诊核实;

(2)有强烈保留生育功能的要求; 

(3)年龄为 40 岁及以下，最大不超过 45 岁; 

(4)子宫内膜样癌病灶局限于子宫，影像学检查(最好为 MRI 检查)无肌层浸润、附件累及或远处 转移证据;

(5)无药物治疗或妊娠禁忌证;

(6)有良好的依从性、随访条件，能再次行子宫 内膜病理检查。

七、知情同意

保留生育功能治疗前，应告知患者保留生育功 能治疗并非子宫内膜非典型增生和早期子宫内膜 样癌的标准治疗方式[2]，详细告知保留生育功能治 疗的可能风险，包括治疗无效、治疗期间病情进展 以及完全缓解后复发的可能，并签署知情同意书。

八、保留生育功能治疗

(一)一般治疗

1. 去除病因:对于有外源性雌激素摄入史的患 者，在可能的情况下应立即去除病因。部分患者可 能存在分泌雌激素的卵巢功能性肿瘤和各种原因 造成的排卵障碍等，应针对性积极治疗。

2. 控制体重:肥胖患者应积极控制体重，调整 饮食结构、增加有氧运动。建议于专业减重门诊治疗。

3. 治疗内科合并症:积极治疗糖尿病、高血压、 脂肪肝、高脂血症等内科合并症[20]。

4. 治疗不孕因素:对夫妇双方进行系统的不孕 原因检查，并进行相应的治疗。

5. 预防血栓形成:对于有血栓形成高危因素的 患者可考虑予阿司匹林或其他抗凝药物治疗。

6. 保留生育功能治疗期间应随访乳腺情况(2B)。

(二)药物治疗

大剂量高效孕激素连续使用是子宫内膜非典型增生和早期子宫内膜样癌的经典治疗方案[21⁃23]，近年来，左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG⁃IUS)也被推荐为子宫内膜非典型增生和早期子宫内膜样癌的一线治疗方案[24⁃25]。有小样本量的研究报道，可采用中枢性卵巢功能抑制药物促性腺激素释放激素激动剂(GnRH⁃a)或高效孕激素联合芳香化酶抑制剂(如来曲唑)治疗子宫内膜非典型增生和早期子宫内膜样癌[26]。胰岛素增敏剂二甲双胍，可作为合并胰岛素抵抗的子宫内膜非典型增生和早期子宫内膜样癌患者的辅助治疗药物[27⁃28]。鉴于大剂量使用孕激素可能导致的肝功能损伤和血栓形成风险，可考虑对于肥胖、肝功能受损或血栓形成高危人群使用 LNG⁃IUS、GnRH⁃a 联合来曲唑治疗。上述药物之间并无排他性，可根据患者情况个体化选择其中 1 种或几种药物联合的治疗方案，如大剂量孕激素、大剂量孕激素联合二甲双胍、LNG⁃IUS联合 GnRH⁃a、大剂量高效孕激素联合 LNG⁃IUS等[26，28⁃30]。

1. 大剂量孕激素治疗:醋酸甲地孕酮(megestrol acetate，MA)和 醋 酸 甲 羟 孕 酮(medroxyprogesterone acetate，MPA)是常用的孕激素类治疗药物。

(1)MA:对于早期子宫内膜样癌患者，初始剂 量为 160~320 mg/d;对于子宫内膜非典型增生患 者，初始剂量为 160 mg/d。口服及胃肠外给药途径 均有效，治疗时间最少 3 个月，达到病理完全缓解 的治疗时间一般为 6~9 个月。可根据治疗效果延 长用药时间，一般不超过 1 年[31]。

(2)MPA:一般初始剂量为 400~600 mg/d，子 宫内膜非典型增生和早期子宫内膜样癌的治疗剂 量无差异，MPA 的治疗时间和效果与 MA 类似[32⁃34]。

不良反应及注意事项:长期使用大剂量孕激素 可造成水肿，体重可增加 5~10 kg;部分患者有头 痛、恶心、阴道点滴流血、乳腺胀痛、易激惹、抑郁等 症状，一般不需处理。但需注意的是，大剂量使用 孕激素可能导致血栓形成风险增加，因此，启动治疗前必须充分评估血栓形成风险，如为血栓形成高 危人群需谨慎使用大剂量孕激素，必须充分告知血 栓形成风险，必要时可采用其他方案如 LNG⁃IUS、LNG⁃IUS 联合 GnRH⁃a 等，或使用大剂量孕激素治 疗的同时采用抗凝治疗。

2. LNG⁃IUS:英国皇家妇产科医师学院(RCOG) 和英国妇科内镜学会(BSGE)推荐 LNG⁃IUS 为子宫 内膜非典型增生的首选治疗方案。对 1 001 例患者 的观察性研究显示，LNG⁃IUS 治疗子宫内膜非典型 增生的完全缓解率为 90%[35];但 LNG⁃IUS 治疗子宫 内膜样癌的完全缓解率较低，仅为 50% 左右[36⁃38]。LNG⁃IUS 联合全身系统治疗也是可供选择的治疗 方式[39]。LNG⁃IUS 的优势在于局部释放高效孕激 素，不需每天口服，全身不良反应的发生率较低[40]， 有肝功能损伤、血栓形成风险、高血压等合并症者 可考虑使用。

不良反应及注意事项:LNG⁃IUS 存在长期阴道 点滴出血、环下移脱落等问题，故而放置 LNG⁃IUS后应定期超声检查环的位置，如发生环下移可尝试1~2 次复位。对于宫腔较大(包括合并影响宫腔 大小的子宫肌瘤等情况)的患者应慎重使用，因LNG⁃IUS 通过局部释放药物作用于周围子宫内膜 而起到治疗作用，如果宫腔太大，可能使得部分子 宫内膜无法获得足够药物从而导致治疗失败。对于 有乳腺癌病史但已治愈的患者，长期放置 LNG⁃IUS其乳腺癌复发风险略有升高趋势[41]，虽差异无统计 学意义，但也应充分告知患者可能存在的风险。

3. GnRH⁃a:有研究报道，采用GnRH⁃(a 3.75 mg/月， 共 6 个月)联合 LNG⁃IUS(共 1 年)，治疗第 6 个月和 第 12 个月时子宫内膜非典型增生的完全缓解率分 别为 90%(18/20)和 95%(19/20)，早期子宫内膜样 癌的完全缓解率均为 8/14[29]。由于 GnRH⁃a 通过中 枢性抑制下丘脑⁃垂体⁃卵巢轴，降低雌、孕激素水 平，达到治疗子宫内膜非典型增生和早期子宫内膜 样癌的目的，对乳腺癌也有治疗作用，且无肝肾毒 性和血栓形成风险，故可用于合并乳腺癌、血栓形 成高危因素或肝功能损害等内科合并症的患者。

4. 其他治疗方法:GnRH⁃a 或高效孕激素联合 芳香化酶抑制剂[26]、二甲双胍联合短效复方口服避 孕药[30]、二甲双胍联合 MA[28]等治疗方法均有报 道，但由于病例数较少，目前不作为推荐的治疗方 法，期待大样本量临床研究的探索。需注意的是， 芳香化酶抑制剂仅通过抑制芳香化酶来影响卵巢 及外周(如脂肪组织)雌激素的生成，在绝经前患者如单独使用芳香化酶抑制剂，由于负反馈调节作 用，反而会使卵巢分泌的雌激素水平大幅升高。因 此，必须强调对于保留生育功能治疗的子宫内膜非 典型增生和早期子宫内膜样癌患者，芳香化酶抑制 剂不能单独使用，必须联合使用中枢性卵巢功能抑 制剂，如 GnRH⁃a。

(三)疗效评估

保留生育功能治疗期间，应每 3~6 个月进行 1 次超声检查，并通过诊刮或宫腔镜联合诊刮进行子宫 内膜活检，以评估疗效。子宫内膜活检可在用药期 间进行，不必等待撤药性出血后。宫腔镜检查具有 两个优势:全面评估子宫内膜，彻底清除病灶;保护正常子宫内膜，避免盲目刮宫的损伤。早期子宫内 膜样癌治疗期间建议每 6 个月进行盆腔和上腹部 影像学检查，评估有无子宫肌层浸润、子宫外转移 或合并其他生殖系统肿瘤;对于治疗超过 9个月仍未达到病理完全缓解的子宫内膜非典型增生患者， 也建议行盆腔增强 MRI 检查。

病理评估的疗效判断标准: 

(1)完全缓解(complete response):治疗后病理

检查结果为分泌期子宫内膜、增殖期子宫内膜或其 他类型没有异常增生性改变的子宫内膜。

(2)部分缓解(partial response):子宫内膜非典 型增生患者，治疗后病理检查结果为增生不伴非典 型性;早期子宫内膜样癌患者，治疗后病理检查结 果为子宫内膜增生过长不伴非典型性或非典型增生。

(3)疾病稳定(stable disease):治疗后病理检查 结果与治疗前相同。

(4)疾病进展(progressive disease):治疗后病理 检查结果提示病变程度重于治疗前。

一般子宫内膜非典型增生和早期子宫内膜样癌达到完全缓解的中位治疗时间为 6 个月[42]。如治疗 9~12 个月仍未达到完全缓解，应考虑为治疗失败，建议改为手术切除子宫治疗;治疗期间有证据显示疾病进展者，也建议改为手术切除子宫治疗[43]。结合临床诊疗经验认为，如患者仍强烈要求保留生育功能，可在尽最大可能保证患者安全和充分知情同意的前提下改用其他方案进行试验性治疗[42]。

九、完全缓解后的处理

有生育要求的子宫内膜非典型增生和早期子 宫内膜样癌患者，治疗达完全缓解后，应尽早妊娠。 由于这类患者因各种因素(如子宫内膜损伤、卵巢 功能不良等)自然妊娠率较低[44]，建议积极进行辅助生殖技术治疗[21，23]。对于完成生育计划或短期内 无生育要求的患者，建议采用孕激素保护子宫内膜 以预防复发。应长期随访，随访期间每 6 个月行超 声检查，同时行子宫内膜活检。当患者出现异常情 况如异常子宫出血等症状时应及时就诊。子宫内膜非典型增生和早期子宫内膜样癌保 留生育功能治疗的流程见图 1。

需强调的是，育龄期子宫内膜非典型增生和早期子宫内膜样癌患者，经保留生育功能治疗达到完全缓解后，如未采取有效预防措施，其复发率高达20%~50%[41，45]，美 国 国 立 综 合 癌 症 网 络(NCCN)2019 年临床实践指南建议，有生育需求的妇女在[24] [46]完成妊娠后尽快手术切除子宫 。Greenwald 等对美国 6 339 例年轻的早期子宫内膜癌患者随访15 年，结果显示，选择保留生育功能治疗或手术切除子宫患者的子宫内膜癌相关死亡率比较无差异。因此建议，子宫内膜非典型增生或早期子宫内膜样癌患者完成生育后，可选择手术切除子宫。对于有强烈保留子宫要求、依从性良好、有条件接受预防措施且能够进行长期有效随访的患者，可在充分告知 的 前 提 下 采 取 长 期 的 有 效 预 防 措 施 ，如LNG⁃IUS、周期性口服避孕药、孕激素后半周期治[41]疗等，并进行严密随访 (2B)。

证据及专家建议级别(参照 NCCN 级别)，正文 中如无特殊注明，均为 2A 类证据及专家建议级别。

1 类:基于高级别证据，所有专家一致认为干 预是适当的。

2A类:基于低级别证据，所有专家一致认为干 预是适当的

2B类:基于低级别证据，专家达成共识认为干 预是适当的。

3类:基于任何证据，大多数专家认为干预是 适当的。

参考文献：略