[导读] 编译整理：强子
乳腺小叶复旧（lobular involution）是一个与年龄相关的生理现象，指终末导管小叶单位（terminal duct lobular unit）随着年龄的增长、细胞成分逐渐减少并最终萎缩的过程。有证据表明，乳腺良性病变女性的乳腺复旧延迟或受阻，则发生乳腺癌的风险增加。
从分子遗传学层面来说，目前已明确BRCA基因是一种肿瘤抑制基因，可调节双链DNA的断裂修复；BCRA1和BRCA2发生病理性种系突变，则乳腺癌易感性显著增加。如这两种基因之一具有突变，则女性乳腺癌的终生罹患风险至少为50%！
BRCA种系突变背景下的乳腺癌病理特征已有诸多研究，但具有该突变的乳腺良性病变、或癌前（premalignant）病变方面尚所知甚少，尤其终末导管小叶单位复旧方面更是未见相关研究。近日，美国梅奥医学中心Lee、Visscher等人描述了一种被称之为“透明纤维化样复旧（hyaline fibrous involution）”的组织学表现，可能与BRCA突变有一定相关性。该研究论文发表于美加病理学会（United States and Canadian Academy of Pathology）官方期刊《Modern Pathology 》。
研究内容
作者自梅奥医学中心资料中，选择1993-2012年间因BRCA突变而行预防性乳腺切除的93例女性资料，同时按照年龄、自1万3千余例乳腺活检而结果为良性病变的资料中匹配了93例对照，且对照组BCRA突变结果未知；另外从乳房缩小整形术资料中纳入了86例年龄匹配的正常对照组。
组织学评估方面，所谓透明纤维化样复旧是指在腺泡周围具有环状、规则的基底膜样透明物质沉积，且腺泡萎缩。如终末导管小叶单位周围出现这一改变，则不管其程度如何，均视为具有透明纤维化样复旧；但根据终末导管小叶单位受累范围，又进一步分为弥漫性（≥50%）、局灶性（<50%）两类。
图1. 绝经前女性、无复旧的乳腺实质。
图2. 年龄相关的乳腺小叶复旧，特点为小腺泡数量减少，上皮变扁平，小叶内间质减少。
图3. 透明纤维化样复旧低倍观。
图4. 透明纤维化样复旧高倍观，上皮萎缩，腺泡周围具有规则排列、环状分布的基底膜样透明样物质。
图5. 透明纤维化样复旧，该例中小叶受累范围＞50%。
图6. 透明纤维化样复旧，该例中小叶受累范围<50%。
图7. 透明纤维化样复旧高倍观。
同时，该研究还选择了19例（14例为BRCA突变者、5例为良性乳腺组织）具有透明纤维化样复旧的样本来研究其中透明样基底膜样物的成分，具体如Masson三色、弹力纤维染色、IV型胶原免疫组化。
研究结果
93例BRCA突变的病例中，58例（62%）为BRCA1突变，35例（38%）为BRCA2突变；这些患者中有33例（36%）为双侧预防性切除，60例（65%）为对侧预防性切除。就年龄相关复旧表现来说，BRCA突变组比例为29%，良性乳腺组织组为13%；无复旧的比例在BRCA突变组为12%，良性乳腺组为31%；这两项均具有显著统计学意义（p=0.001）。部分复旧的比例在两组近似（BRCA突变组为59%，良性乳腺组织组为56%）。
就受累小叶数量来说，BRCA突变组受累小叶中位数为106（范围7-480），良性乳腺组织组为62（范围2-321）（p<0.001）。如不考虑透明纤维化样复旧的范围，则BRCA突变组中出现的比例要显著高于良性乳腺疾病组（47% vs. 15%，p<0.0001）；统计学分析表明，BRCA突变组标本中出现任意范围透明纤维化样复旧对于良性乳腺组织标本来说，其优势比为4.5（95%CI为2.2-9.2，p<0.001）。其余统计学分析结果详见原文。
14例进行了相关染色的标本中，Masson三色染色表现为蓝染，即透明纤维化样复旧为I型胶原构成的透明样变基底膜样物；弹力纤维染色和IV型胶原染色均为阴性。BRCA突变组和对照组只要有透明纤维化样复旧，这一结果方面无差异。
图8. 小叶弥漫受累的透明纤维化样复旧，Masson三色染色为蓝色，提示为I型胶原。
小结
据本文所述，这是第一篇对透明纤维化样复旧进行定量研究的论文。此前的论文中虽然对此现象有所描述，但均未将其视为一种新的组织学特征。此外，透明纤维化样复旧类似此前所述的透明样硬化性小叶增生（hyaline sclerosing lobular hyperplasia），后者可见于约50%的纤维腺瘤周围、大部分叶状肿瘤周围的乳腺组织中，但二者是有所不同的：透明样硬化性小叶增生的小叶是增大的，其腺泡数量增加；而透明纤维化样复旧的小叶相比正常小叶来说要小，其中的腺泡数量也少。
根据本研究结果，本文作者还提出透明纤维化样复旧可能是一种病理性复旧，鉴于该现象在BRCA突变情况下的比例更高，因此推测其原因可能是细胞损伤、或与细胞损伤有关。因此本文作者推测这可能是一种尚未认识到的、肿瘤前状态的良性终末导管小叶单位表现；且出现该现象、则可能不管其BRCA突变状态如何，均意味着发生乳腺癌的风险增加。当然，具体还需更多研究证实。
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参考文献
Lee HE,Arshad M,Brahmbhatt RD,et al.Hyaline fibrous involution of breast lobules: a histologic finding associated with germline BRCA mutation[J].Modern pathology ,2019.
DOI:10.1038/s41379-019-0217-9
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