编译整理：强子
众所周知，恶性黑色素瘤形态表现谱系非常宽泛，因此诊断中常须结合免疫组化来确诊，具体如S-100、Melan-A、HMB-45等。当然，某些病例免疫组化也会出现不典型情况，如上述指标失表达，甚至有时会出现其他谱系性指标（如上皮性、平滑肌源性）的异常表达。此时则需结合临床、形态学表现、并加做更多指标来确诊。
《美国皮肤病理学杂志》（《American Journal of Dermatopathology》）曾报道了一例类似病例；为帮助大家更好的了解这类情况，并避免临床误诊，我们将该文编译介绍如下。
病例展示
患者男性，58岁，无恶性肿瘤病史；因腰背部渐增大、出血性病变就诊，活检诊断为恶性黑色素瘤。进一步切除后，可见显著非典型的恶性黑色素瘤，Breslow厚度4.75mm，可见表皮溃疡，核分裂高（每平方毫米9个）。病变主体在真皮内呈大片状、结节状生长，两侧均可见原位成分。
图1. 腰背部恶性黑色素瘤镜下表现，表皮可见溃疡，肿瘤呈片状、结节状生长；左图插图示免疫组化SOX-10弥漫强阳性；高倍镜下细胞学恶性表现明显，可见大量核分裂。
图2. 病变主体周边可见原位恶性黑色素瘤，插图示免疫组化Melan-A。
常规免疫组化检查，结果出乎意料。周围病变黑色素标记（S-100、Melan-A、HMB-45、PNL2）弥漫强阳性，但病变中央处则不表达这些标记！加做免疫组化指标，中央结节状病灶处强阳性表达上皮标记广谱CK、CAM5.2。其他如鳞癌、前列腺癌、肺癌、胃肠道癌、淋巴造血系统肿瘤标记均阴性（CK7、CK20、高分子量CK、p63、PSA、TTF-1、Napsin-A、CDX-2、OCT3/4、CD3、CD20、CD30）。
图3. 免疫组化可见病变中央和周边结果不一，主要为中央处不表达相关标记、而周边的原位病灶为阳性；免疫标记左上为S-100，右上为Melan-A，左下为HMB-45，右下为PNL2。
图4. 中央结节状病灶虽不表达前述黑色素相关标记，但却表达上皮性标记；左图为广谱CK、右图为CAM5.2。
同时切除的前哨淋巴结已大部分被肿瘤细胞取代，且这些细胞形态学类似皮肤恶性黑色素瘤。有趣的是这些细胞的免疫组化检查，也并不表达前述黑色素瘤标记、而表达广谱CK及CAM5.2，同时还表达PAX-8（切除标本也为阳性，但活检标本为阴性）、GATA-3（强弱不一）、EMA（少数细胞阳性）。
图5. 前哨淋巴结，已大部被转移性病变占据，细胞学形态与皮肤原发灶相似；但免疫组化并不表达恶性黑色素瘤相关标记（右上图中分别为S-100、Melan-A、HMB-45、SOX-10；其中SOX-10散在个别细胞核阳性），但表达广谱CK（左下图）及CAM5.2（右下图）。
干扰素-α治疗数月后，影像学随访未见异常，但右侧髋关节处皮下发现病灶。切除后病理证实为恶性肿瘤，免疫组化表达广谱CK、CAM5.2、PAX-8，但不表达S-100、Melan-A。病理首诊意见为“低分化癌，累及皮下”。外院会诊，由于PAX-8阳性，因此考虑有肾细胞癌可能，但影像学未见肾脏原发肿瘤证据。加做免疫组化指标，黑色素相关标记SOX-10阳性（且活检标本中阳性、切除标本中阳性、淋巴结内转移灶散在阳性）。综合相关结果，病理诊断髋部病变为转移性恶性黑色素瘤。
讨论
对于恶性黑色素瘤来说，仅凭形态学诊断总会有诸多问题和顾虑；而本例则表明，即使加做免疫组化，恶性黑色素瘤也有不按常理出牌的情况！
就恶性黑色素瘤诊断中常用的三个标记S-100、Melan-A、HMB-45而言，其中S-100最为敏感，如梭形细胞恶性黑色素瘤、促纤维增生性恶性黑色素瘤中后两者并不表达，但S-100仍为阳性；当然，也有些情况下会出现S-100的表达缺失。三项指标均为阴性的恶性黑色素瘤则极为罕见；S-100阴性转移性恶性黑色素瘤也有报道，且似乎该指标阴性与转移潜能之间有一定相关性，很多病例中原发部位S-100阳性。
需要指出的是，有时候固定不良也会导致相关免疫组化指标的丢失，如本例是否可能因为病灶中央固定不良、而导致相关免疫指标呈阴性呢？本文作者认为这种可能性很小，一方面还有其他多种指标的阳性表达，另一方面同时切除的前哨淋巴结中也有黑色素相关免疫指标的缺失。
总之，本文病例及相关文献均表明，恶性黑色素瘤中免疫组化指标会有一定特殊性，出现转移后的细胞也会有诸多和原发灶相同、以及不同的细胞学特点及免疫组化特点；同时，恶性黑色素瘤出现黑色素相关标记缺失的同时，可能会出现诸多非恶性黑色素瘤指标的异常表达，这种情况下必须结合临床、病史并加做必要的其他检查和指标，以尽量避免误诊以及随之而来的误治。
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参考文献
Chang O.Loss of Conventional Melanocytic Markers in Malignant Melanoma and Lymph Node Metastasis; an Uncommon but Dangerous Pitfall[J]. American Journal of Dermatopathology,2017,39(10):760-763.
DOI:10.1097/DAD.0000000000000737
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