编译整理：强子

见微知遗传：部分遗传性肾癌的病理特点（一）

见微知遗传：部分遗传性肾癌的病理特点（二）

见微知遗传：部分遗传性肾癌的病理特点（三）

BHD综合征

Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征是一种常染色体显性遗传疾病，为染色体17p11.2上的FLCN基因突变所致。该基因的产物folliculin功能尚未完全明确，但该基因可能是肿瘤抑制基因。其临床特点为发生皮肤的错构瘤、肾脏肿瘤、肺囊肿、自发气胸。其中肺部症状为最常见特点。80%以上的BHD综合征患者在CT上具有肺囊肿，而约40%的患者具有自发性气胸病史。皮肤表现一般在肾脏表现之前出现。15-30%的患者会有肾脏肿瘤，患者发病年龄平均46-52岁，一般为双侧、多发性。最常见组织学类型为杂合性肿瘤：伴嫌色细胞特征的嗜酸细胞肿瘤（约50%）、肾脏嗜酸细胞腺瘤及其他如嫌色细胞性肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌等。

1.大体特征

BHD综合征患者中，约50%会有双侧、多发性肾脏肿瘤。肿瘤一般质地均一，切面棕色，无出血及坏死。有些可见中央瘢痕。应对肿瘤周边的肾实质充分取材，其中有时会有大体可见的小结节；广泛取材主要为观察周围肾实质细胞有无显著嗜酸性改变。

2.镜下特点

最常见组织表现为杂合性嗜酸细胞性肿瘤，其中可混有类似嫌色细胞性肾细胞癌或嗜酸性腺瘤区域，肿瘤细胞也可出现核轮廓的不规则，但无核旁空泡。BHD综合征患者的嗜酸性肿瘤中，可在其他方面均为典型嗜酸性肿瘤的情况下出现簇状透明细胞，这一点也是该综合征特点之一。组织学表现为嫌色细胞性、透明细胞性或乳头状肾细胞癌、嗜酸性腺瘤的病例均有报道，但其分子改变均和对应的散发性肿瘤不同。

图1. BHD综合征中的杂合性嗜酸性肿瘤，既有嫌色细胞肾细胞癌的特点、又有嗜酸性腺瘤特点。

图2. BHD综合征中的杂合性嗜酸性肿瘤，细胞核轮廓不规则，但无核旁空泡。

图3. BHD综合征，正常肾实质内具有簇状的嗜酸性细胞分布（箭头所示）。

病理考虑到BHD综合征可能，主要应评估周围肾实质有无嗜酸细胞性特征，如大量镜下可见的嗜酸细胞性结节，伴嗜酸细胞腺瘤特征、嫌色细胞性特征的肾细胞癌或杂合性肿瘤，内衬嗜酸性细胞的囊腔，或肾实质内出现簇状嗜酸性细胞、非肿瘤性肾小管具有嗜酸性改变。

3.鉴别诊断

BHD综合征相关肾脏肿瘤的鉴别，主要应考虑散发性肾脏嗜酸性腺瘤、嫌色细胞性肾细胞癌。目前尚无特异性辅助检查来支持该综合征相关肾脏肿瘤。肿瘤为双侧、多发，应考虑到这一综合征的可能；仔细检查周围肾实质非常关键。

肾脏散发性嗜酸细胞腺瘤并无局灶的细胞核非典型，也并无胞质透明的簇状细胞。散发性嫌色细胞性肾细胞癌则具有特征性的深染细胞核，伴核旁空泡，这一特点在BHD综合征患者中杂合性嗜酸细胞性肿瘤例并不存在，或仅局灶存在。

4.诊断要点

肾脏多发性嗜酸细胞性肿瘤、加之背景肾脏中具有嗜酸性特征，应考虑到BHD综合征的可能。明确诊断则取决于患者有无肾外表现、并需遗传学检测证实有FLCN基因的胚系性突变。

5.预后

该肿瘤确诊时一般较小，转移潜能很低。具有肾脏表现的BHD综合征患者常发生慢性肾病。

结节性硬化症

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种常染色体显性遗传疾病，是由于编码harmatin蛋白的TSC1基因（位于9p34）、或编码tuberin蛋白的TSC2基因（位于16p13）胚系突变所致。高达50%的病例并无家族史，可能是新发突变、或疾病外显的不同所致。

TSC几乎可累及所有的器官，只是受累的程度不一。约80%的患者会有肾脏受累，且这是TSC患者死亡的首要原因。这部分患者的肾脏表现包括血管平滑肌脂肪瘤、肾脏上皮性囊肿等，二者的发生比例分别为50-80%、40%；而肾细胞癌或肾脏上皮性肿瘤则相对少见，其发生率仅2-4%，仅稍高于普通人群的发生率。

1.大体特征

TSC患者肾脏病变中，血管平滑肌脂肪瘤多表现为多发性棕黄色结节；如前所述，也可出现单一或多个囊腔。TSC2突变所致的患者中，5%会出现弥漫性囊腔形成，类似常染色体显性遗传性多囊肾；这是由于16号染色体上的TSC2和PKD2均发生缺失所致。

2.镜下特点

TSC相关肾细胞癌常表现为多灶性病变，且伴多发性血管平滑肌脂肪瘤和肾囊肿。镜下细胞学特点和结构特点谱系宽泛。部分肿瘤可主要为胞质丰富、透明的细胞，呈乳头状、腺泡状、管状等，类似透明细胞性肾细胞癌或最近描述的TCEB1突变性肾细胞癌。这部分肿瘤一般具有显著纤维肌性间质，这一特点也见于TCEB1突变型肾细胞癌、肾脏血管平滑肌腺瘤样（angiomyoadenomatous tumor-like）肿瘤。

图4. TSC相关肾癌，该例肿瘤主要为透明细胞构成，胞质丰富，可见乳头状及腺泡状结构。

TSC相关肾细胞癌还有部分肿瘤呈巢状或片状，胞质嗜酸性，类似嫌色细胞性肾细胞癌、嗜酸细胞腺瘤或杂合性嗜酸性肿瘤。

图5. TSC相关肾癌，该例肿瘤呈巢状，瘤细胞胞质淡染、至嗜酸性，类似嫌色细胞性肾细胞癌或杂合性嗜酸性肿瘤。

其余TSC相关肿瘤可能具有更多无法分类的特征，主要由嗜酸细胞构成，结构不一，局灶可出现高级别核特征。

图6. TSC相关肾脏肿瘤中，部分会有不同结构的嗜酸性细胞，局灶可见高级别核特征。

最近描述的嗜酸性实性及囊性（eosinophilic solid and cystic，ECC）肾细胞癌与前述后两种情况在形态学上可能无法鉴别。一般肿瘤内会以一种结构为主，但呈混合性结构者也并不罕见。TSC相关肿瘤的细胞质一般具有嗜酸性、细腻颗粒状纤维性物质，有时簇集呈嗜酸性小球。

由于TSC相关甚至肿瘤形态学表现多样，因此免疫组化也会有不同表现。具有透明细胞的肿瘤至少局灶会有CA-IX的表达，CD10和CK7的阳性程度不一，不表达AMACR。类似嫌色细胞肿瘤、嗜酸性细胞腺瘤、杂合性嗜酸性肿瘤者则可表达CD117。总体而言，这部分肿瘤均表达PAX8。

3.鉴别诊断

根据组织学特点的不同，TSC相关肾细胞癌的鉴别诊断也有不同考虑。以胞质透明为主要特点者，应鉴别TCEB1突变型肾细胞癌、透明细胞性肾细胞癌、TFE3易位肾细胞癌。胞质嗜酸性为主要特征时，应注意鉴别嗜酸性实性及囊性肾细胞癌、嗜酸性嫌色细胞性肾细胞癌、杂合性嗜酸性肿瘤、TFE3/TFEB易位肾细胞癌及其他未分类肾细胞癌。

由于TSC相关肾细胞癌目前尚无特异性标记物，因此其鉴别主要依靠仔细观察周围肾实质有无血管平滑肌瘤（常为镜下可见）及肾脏囊肿。临床有肾外表现，也有助于确定是综合征。

TCEB1突变肾细胞癌的特点为肿瘤实质内有粗大的纤维肌性组织穿插，因此低倍镜下类似多结节状。瘤细胞胞质透明、空泡状，结构上呈腺泡状及乳头状。免疫组化瘤细胞表达CA-IX（弥漫性膜阳性）及CK7；分子遗传学检测可明确诊断。

4.诊断要点

存在多灶性血管平滑肌脂肪瘤，则强烈提示TSC相关病变的可能。如患者为多灶性肾脏肿瘤、形态学类似TCEB1突变型肾细胞癌、嗜酸性实性及囊性肾细胞癌、杂合性嗜酸细胞腺瘤、或伴多发性血管平滑肌脂肪瘤的肾脏背景中有嫌色细胞样特征，则应考虑到TSC相关肾细胞癌。准确诊断则需分子遗传学检测出TSC1或TSC2基因的胚系突变。

5.预后

TSC患者的肾脏肿瘤一般临床呈惰性生物学行为。罕见转移。TSC患者死于肾细胞癌的情况并不常见。

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参考文献

Yu-ChingPeng, Ying-Bei Chen. Recognizing Hereditary Renal Cancers Through the Microscope: A Pathology Update[J].Surgical pathology clinics,2018,11(4):725-737.

DOI:10.1016/j.path.2018.07.010