编译整理：强子
见微知遗传：部分遗传性肾癌的病理特点（一）
见微知遗传：部分遗传性肾癌的病理特点（三）
见微知遗传：部分遗传性肾癌的病理特点（四）
遗传性乳头状肾细胞癌
遗传性乳头状肾细胞癌为常染色体显性遗传疾病，为染色体7q31上原癌基因MET胚系性活性突变所致。该综合征极为罕见，发病率仅千万分之一。遗传性乳头状肾细胞癌的患者年龄多为50-70岁，肿瘤具有高度侵袭性。与其他遗传性肾细胞癌相关综合征不同的是，目前尚未发现该类患者具有肾外表现。
1.大体特征
大体肿瘤一般为双侧、多灶性，境界相对清楚。肿瘤数量可自十几个至数百个不等。
2.镜下特点
遗传性乳头状肾细胞癌患者的肿瘤均为1型乳头状肾细胞癌。肿瘤呈乳头状或管状乳头状结构，衬覆细胞为矮立方状，胞质稀少，细胞核小、卵圆形，核仁不明显。常见泡沫状巨噬细胞及砂粒体样钙化。偶有局灶瘤细胞胞质嗜酸性，类似2型乳头状肾细胞癌。需要指出的是，肿瘤周围的肾实质可见多个乳头状腺瘤，无包膜，最大径可达1.5cm。
图1. 遗传性乳头状肾细胞癌；乳头被覆矮立方状细胞，胞质稀少，细胞核小，卵圆形。
3.鉴别诊断
遗传性乳头状肾细胞癌的鉴别诊断需要考虑散发的多灶性1型乳头状肾细胞癌。散发性1型乳头状肾细胞癌中多发者并不常见，但也可出现肿瘤数量达10个以上的情况。相反，遗传性乳头状肾细胞癌患者的肿瘤数量则自数十个至数百个。此外，遗传性乳头状肾细胞癌背景中的肾脏有大量镜下可见的乳头状腺瘤，这是诊断遗传性病变的重要线索。
4.诊断要点
遗传性乳头状肾细胞癌的形态学及免疫组化特点，与散发性1型乳头状肾细胞癌是一致的。如前所述，组织学的不同在于周围肾脏中有大量乳头状腺瘤，这是诊断遗传性病变的重要特点。明确诊断还需遗传学检测、确定有MET基因的胚系突变。
5.预后
遗传性乳头状肾细胞癌有转移性病变的报道，但非常罕见。需要指出的是，关于MET/VEGFR2抑制剂（foretinib）的II期研究中，具有MET胚系突变的患者缓解率较高。
SDH缺陷型肾细胞癌
琥珀酸脱氢酶（Succinate dehydrogenase，SDH）是三羧酸循环及线粒体呼吸链中的重要组成部分。编码其相应蛋白亚基（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD）的基因、或编码其调节因子SDHAF2的基因出现胚系突变，则是家族性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤综合征、其他某些肿瘤（如胃肠道间质瘤、垂体腺瘤、肾细胞癌）的致病原因。SDH缺陷型肾细胞癌具有较强的遗传性，大部分均为SDHB基因相关，因此目前对线粒体复合物II功能异常的定义即免疫组化中SDHB表达缺失。
1．大体特征
SDH缺陷型肾细胞癌一般为单侧、单发肿瘤；报道的病例中26%为双侧肿瘤。大体上，该肿瘤一般境界清楚，边缘常为推挤性，有时有假包膜。罕见情况下，可出现浸润性边缘，并呈现高级别组织学形态。切面一般为实性、色彩斑驳，或棕红色、棕褐色。
2.镜下特点
该肿瘤最多见为实性结构为主、伴囊性改变。瘤细胞具有特征性的胞质内空泡、包涵体，胞质絮状、嗜酸性，细胞核为均一的低级别。这些包涵体在超微结构检查中为巨大的线粒体。肿瘤内常见肥大细胞。高级别组织学特征，如肉瘤样改变、凝固性坏死、高级别的核等，并不常见，且一旦出现即与侵袭性生物学行为有关。
图2. SDH缺陷型肾细胞癌，肿瘤常呈实性巢状，瘤细胞胞质絮状、嗜酸性，胞质内可见空泡及包涵体；细胞核为均一的低级别。
免疫组化SDHB表达缺失对该肿瘤的诊断既敏感、又特异。不过，需要指出的是， SDHA、SDHC、SDHD、SDHAF2突变均可出现免疫组化中SDHB的着色缺失，这是蛋白质不稳定（protein destabilization）所致。该肿瘤一般不表达CK7、CD117，但肿瘤内的肥大细胞可出现CD117着色。
图3. SDH缺陷型肾细胞癌免疫组化，SDHB表达缺失；其中血管壁着色可作为阳性内对照。
3.鉴别诊断
SDH缺陷型肾细胞癌的鉴别诊断主要应考虑肾脏嗜酸细胞腺瘤（renal oncocytoma）、嫌色细胞性肾细胞癌的嗜酸性亚型、结节性硬化症相关肾细胞癌、以及最近描述的嗜酸性实性及囊性（eosinophilic solid and cystic，ECC）肾细胞癌，罕见情况下还应与低级别遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征相关肾细胞癌、TFEB易位肿瘤、伴嗜酸性特征的其他未分类肾细胞癌鉴别。
肾脏嗜酸细胞腺瘤的细胞核均一、圆形，胞质丰富、嗜酸性、颗粒状，背景为疏松间质，而肿瘤细胞呈实性巢状或微囊状。尽管该肿瘤结构上类似SDH缺陷型肾细胞癌，但却无胞质内空泡及包涵体。伴退行性改变的细胞中可见核的多形性，但嗜酸细胞腺瘤中一般并无真正的高级别核特征。此外，嗜酸细胞腺瘤一般表达CD117，且SDHB阳性。
嫌色细胞性肾细胞癌的嗜酸性亚型中，肿瘤细胞为致密、颗粒状、嗜酸性胞质，细胞核不规则、皱缩状，核旁可见空泡，也无胞质内包涵体。免疫组化SDHB阳性，且一般CD117阳性，部分病例中CK7阳性。
SDH缺陷型肾细胞癌与其他罕见肾细胞癌的鉴别，则主要依赖相应辅助指标的检测结果，如SDHB、FH、TFE3或TFEB等
4.诊断要点
病理医师观察到，肿瘤中至少局灶性出现胞质内包涵体、且免疫组化SDHB表达缺失，则可以诊断SDHB缺陷型肾细胞癌。如要确诊SDH复合体缺陷相关综合征，则需遗传学检测证实有SDHA、SDHB、SDHC、SDHD或SDHAF2基因的胚系突变。
5.预后
SDH缺陷型肾细胞癌大部分临床生物学行为惰性，但33%的肿瘤可出现转移及侵袭性临床行为。出现转移的病例大部分具有高级别组织学特征，如高级别的核非典型性、凝固性坏死。因此，遇到这类肿瘤必须仔细评估组织学表现，以指导准确判断预后。
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参考文献
Yu-ChingPeng, Ying-Bei Chen. Recognizing Hereditary Renal Cancers Through the Microscope: A Pathology Update[J].Surgical pathology clinics,2018,11(4):725-737.
DOI:10.1016/j.path.2018.07.010
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