编译整理：强子
见微知遗传：部分遗传性肾癌的病理特点（二）
见微知遗传：部分遗传性肾癌的病理特点（三）
见微知遗传：部分遗传性肾癌的病理特点（四）
确诊为遗传性肾癌对患者本人及其家族成员具有重要意义，因此病理医师熟悉相关组织学表现，并在必要时进行相关遗传学检测，则成为临床病理实践的重要任务之一。纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）Peng Yu-Ching、Chen Ying-Bei医师联合在《Surgical Pathology Clinics》发表文章，就遗传性肾癌相关问题进行了综述。
Von Hippel-Lindau综合征
Von Hippel-Lindau（VHL）综合征是一种常染色体显性遗传综合征，是由于染色体3p25上VHL基因突变所致。VHL综合征的临床特点为小脑、视网膜、脊髓发生血管母细胞瘤，肾脏透明细胞肾癌，嗜铬细胞瘤，胰腺囊肿及内分泌肿瘤，耳内淋巴囊肿瘤（endolymphaticsac tumors），附睾囊腺瘤等。
根据嗜铬细胞瘤的有无，VHL综合征可分为两大类：1型与嗜铬细胞瘤无关，2型则发生嗜铬细胞瘤的风险较高。2型又可进一步分为3个亚型：2A型发生肾细胞癌的风险较低，2B型发生肾细胞癌的风险较高，2C型则主要表现为嗜铬细胞瘤。VHL综合征患者20岁之前发生肾细胞癌者罕见，但20岁之后其发生率随之增加，60岁时发生肾细胞癌的风险可达69%。
1.大体特征
VHL综合征患者的肾脏病变为双侧、多发，其病变谱系可自良性囊肿、非典型囊肿、囊性肾细胞癌、直至实性肾细胞癌不等。肾脏大体可表现为多发囊肿及实性病变。由于大部分囊肿及肿瘤均较小，因此肾脏大小及重量仍可正常。囊肿数量可自3个至30个不等，平均每个肾脏7.8个；且囊肿一般较小，平均大小0.7cm。
2.镜下特点
镜下肾脏肿瘤一般为多灶性，且多为低级别；形态特点与散发性透明细胞肾细胞癌相同，即胞质呈透明样的上皮细胞呈腺泡状或巢状排列，周围为纤细血管网。
图1. VHL综合征肾脏病变：透明细胞呈巢状或腺泡状，其间为纤细血管网。
VHL综合征患者的多个肿瘤似乎为独立发生。重要的是，VHL综合征患者肿瘤周边肾实质中镜下可见透明细胞增生，或簇状透明细胞、内衬透明细胞的囊肿。
图2. VHL综合征肾脏病变：镜下可见的透明细胞结节及内衬透明细胞的囊肿。
VHL综合征患者肾脏囊肿常表现为单房、小囊肿，内衬单层透明细胞，细胞学无非典型；但也可出现内衬多层透明细胞的囊肿，伴或不伴细胞学非典型；也可出现乳头状增生。
图3. VHL综合征：囊肿内衬透明细胞局灶呈乳头状增生。
VHL相关肾细胞癌偶见形态学类似透明细胞乳头状肾细胞癌，即出现肿瘤细胞核远离基底膜的乳头状结构。这类肿瘤尽管分子检测结果不同于散发性透明细胞乳头状肾细胞癌，但也尚不清楚在VHL综合征中检出时，其分子特征是否与典型透明细胞肾细胞癌相似。
3.鉴别诊断
VHL综合征相关肾细胞癌的鉴别诊断主要有散发性透明细胞肾细胞癌、结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）相关肾细胞癌、终末期肾病相关透明细胞肾细胞癌。
散发性透明细胞肾细胞癌有时也可表现为肾脏多发病变；与VHL综合征相关透明细胞肾细胞癌的形态学鉴别要点在于后者肾脏中有多发囊肿、背景中有簇状透明细胞灶。散发性病变中，肿瘤虽可为多发，但数量一般较少。
TSC相关肾细胞癌可表现为胞质透明的上皮细胞，但胞质一般较丰富，且为嗜酸性、细腻颗粒状，或有蛛网状纤维条索。周围肾实质内除内衬胞质颗粒状、嗜酸性细胞的小囊肿外，常有镜下可见的多发性血管平滑肌瘤。这也进一步体现了对背景中非肿瘤性肾实质进行评估的重要性。
终末期肾病患者可发生多发性透明细胞肾细胞癌；但背景中肾脏呈终末期肾病改变，常伴获得性囊性病变。这种情况下的多灶性肾细胞癌一般表现为多种肿瘤类型，如获得性囊性肾病相关的肾细胞癌、透明细胞乳头状肾细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞性肾细胞癌。
4.诊断要点
VHL综合征患者的肾细胞癌形态学及免疫组化与散发性透明细胞肾细胞癌相似，但病变为双侧、多灶性透明细胞肾细胞癌，内衬细胞主要为透明细胞的囊肿，周围肾脏实质中簇状透明细胞等特征，会立即使人想到VHL综合征的可能。很多患者会有相关家族史，或临床已确诊、或可疑VHL综合征，更是有助于病理医师明确诊断。最终确诊需遗传学检测确定有VHL基因的种系突变。
5.预后
VHL综合征患者的肾细胞癌治疗，需在肿瘤切除以避免转移、及保留足量肾脏组织以维持肾功能方面综合权衡。一般说来，较小的肿瘤可积极随访、保守治疗；较大的肿瘤（>3cm）则需部分肾脏切除、或消融治疗。尽管相对罕见，但转移性肾细胞癌是VHL综合征患者的致死原因。
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参考文献
Yu-ChingPeng, Ying-Bei Chen. Recognizing Hereditary Renal Cancers Through the Microscope: A Pathology Update[J].Surgical pathology clinics,2018,11(4):725-737.
DOI:10.1016/j.path.2018.07.010
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