编译整理：强子
乳腺导管内增生性病变在WHO乳腺肿瘤分类中，被定义为细胞学形态和组织学结构多样的一组增生性病变，主要发生于终末导管小叶单位。这类病变发生浸润性癌的风险不一，是乳腺病理研究领域热点之一，也是乳腺病理中最具争议性的一组病变。其中非典型导管增生（atypical ductal hyperplasia，ADH）介于良、恶性病变之间，具有独特的临床及病理范畴，且需要与相应良性病变（如普通型导管增生）或恶性病变（如导管原位癌）鉴别，因此在这组病变中显得特别重要。
经赵澄泉老师推荐，有幸读到密歇根大学Rogel癌症中心East等人在《Archives of Pathology & Laboratory Medicine》杂志就乳腺ADH的诊断标准、意义及相关检测的进展发表的相关文章。为帮助大家更好的了解相关进展，特将该文编译并结合WHO部分内容介绍如下。
ADH概述
乳腺ADH包括了一组细胞学及结构上类似低级别导管原位癌、但在数量和特征上都不足以诊断低级别导管原位癌的病例。其细胞学特征有细胞核圆形至卵圆形，形态单一，细胞界限清晰，细胞分布均匀。结构特征有导管管腔呈圆形，轮廓光滑，细胞无重叠，排列均匀的细胞围绕成圆形及“凿孔”状腔隙，或宽基底的微乳头状。不过，这些特征可与普通型导管上皮增生混合存在，或仅累及部分终末导管小叶单位。
如前所述，病变数量和特征均不足以诊断低级别导管原位癌时方可考虑ADH，但区分ADH和低级别导管原位癌的量化标准尚无明确共识。此前提出的不典型细胞占据2个导管，或2mm为ADH诊断的上限等标准，考虑到取材代表性、制片问题等各种因素影响，在实际工作中都有很大风险。因此WHO工作小组也并不认为某一标准比另一标准更合适，量化阈值只是为提供一个实用指南，以防将很小的低级别病变诊断为导管原位癌，反过来也避免对这些微小或模棱两可的病变采取过度治疗。
图1. 乳腺ADH中的不同结构：低级别、形态单一的细胞构成罗马桥状。
图2. 乳腺ADH，低级别、形态单一的细胞，仅累及部分导管。
图3. 乳腺ADH，低级别、形态单一的细胞，仅累及部分导管。
图4. 乳腺ADH，低级别、形态单一的细胞，形成微乳头状。
ADH的诊断主要依靠组织学特征，但免疫组化可用于鉴别ADH和普通型导管上皮增生。ADH一般不表达高分子量角蛋白，ER弥漫表达；而普通型导管上皮增生时这两项均为不均一表达。不过，这两项指标不能用于ADH与导管原位癌的鉴别，因为二者均可出现高分子量角蛋白的失表达。需要注意的是大汗腺型病变中的ADH即使无异型性也常出现高分子量角蛋白及ER均为阴性；导管的柱状细胞改变即使无非典型，也可出现高分子量角蛋白的失表达，但ER为弥漫性表达。
ADH累及乳腺良性病变
ADH可继发累及乳腺良性病变，如导管内乳头状瘤、纤维上皮性病变、放射状瘢痕、腺病。这种情况下异型性的诊断标准有一定差异，且有异型性时发生癌的风险也不一致。
按照第四版乳腺肿瘤世界卫生组织分类，乳头状瘤中非典型上皮病灶小于3mm时考虑乳头状瘤伴ADH的诊断，超出此范围则诊断乳头状瘤伴导管原位癌。大汗腺型病变则包括大汗腺化生、大汗腺型腺病、大汗腺型乳头状瘤以及非典型大汗腺型腺病、非典型大汗腺型增生、大汗腺型导管原位癌、伴大汗腺特征的浸润性癌等。大汗腺型增生性病变中的非典型，是指细胞出现显著异型性，即胞质空泡状，细胞核深染，细胞核增大3倍，出现显著增大的核仁。如大汗腺型改变与ADH的结构特征重叠，则可命名为非典型大汗腺型增生、或ADH伴大汗腺型特征。ADH累及纤维上皮性病变或放射状瘢痕的诊断标准与累及其他良性乳腺实质的情况类似。
图5. 乳腺ADH累及导管内乳头状瘤。
图6. 乳腺ADH累及大汗腺型腺病。
图7. 乳腺ADH累及纤维腺瘤。
图8. 乳腺ADH累及放射状瘢痕。
ADH的临床意义
1985年，Page等人最初的报道中指出ADH患者发生癌的风险增加，因此粗针穿刺活检诊断ADH后，一般进行导丝定位下切除活检，且切除标本中发生癌的风险可高达30.3%。后续病例研究及基因表达研究也表明，ADH是低级别导管原位癌及低级别浸润性导管癌的前驱病变。有研究对ADH病灶数量与后续患癌风险升高之间的关系进行了研究，但相关结果不一；因此多灶性ADH与后续患癌风险之间的关系还需进一步研究。
ADH与EZH2过表达
关于乳腺癌生物标志物的研究表明，zeste基因增强子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）在肿瘤发生中具有重要意义，约半数乳腺浸润性癌具有EZH2的过表达，且与低分化、ER阴性、出现转移显著相关。本文作者研究表明，对于无乳腺癌家族史的乳腺切除标本来说，临近ADH和导管原位癌的形态学良性乳腺上皮中、以及伴BRCA1突变患者的形态学良性乳腺上皮中，EZH2表达上调。据此，已有研究提出EZH2表达增加，可能意味着发生癌的风险增加，因此可以较好的预测ADH切除标本中级别升高为癌的风险。其他研究也支持EZH2可作为良性乳腺病变中患癌风险增加的独立预测因素。
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参考文献
East EG,Carter CS.Atypical Ductal Lesions of the Breast: Criteria, Significance, and Laboratory Updates[J].Archives of pathology & laboratory medicine,2018,142(10):1182-1185.
DOI:10.5858/arpa.2018-0221-RA
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