整理作者：强子
说说乳腺小叶原位癌-（一）概述及组织学
纽约长老会医院（New York-Presbyterian Hospital）病理学家Ginter和D’Alfonso联合在美国病理学会（College of American Pathologists，CAP）官方期刊《Archives of Pathology & Laboratory Medicine》就乳腺小叶原位癌问题撰写了专门文章，我们对该文重点内容编译介绍如下。
1. E-cadherin
E-cadherin是一种跨膜糖蛋白，与细胞相互之间的黏附有关，其胞质内结构域通过catenin蛋白p120、β-catenin等相互作用而和细胞骨架结合。正常情况下，免疫组化可在细胞膜检测到p120、β-catenin。相关分子的失活、E-cadherin表达下调等，均可导致细胞间cadherin-catenin复合物的断裂，进而使得细胞失去黏附性，这是小叶性病变的特征之一。E-cadherin的失活则可导致p120及β-catenin在细胞膜的表达缺失，而胞质内出现p120的蓄积。因此免疫组化中E-cadherin细胞膜表达缺失是乳腺癌中小叶分化的特点，常用于小叶原位癌和导管原位癌的鉴别、以及浸润性小叶癌和浸润性导管癌的鉴别。
图1. A：小叶原位癌，经典型；B：E-cadherin免疫组化，瘤细胞阴性，而小叶周边肌上皮细胞阳性；C：p120呈胞质阳性（上），而良性腺体（下）则为细胞膜着色。
几乎所有的小叶原位癌（包括旺炽性及多形性）均有E-cadherin的表达缺失，而导管原位癌及良性导管则呈弥漫性、强阳性细胞膜着色。随着E-cadherin免疫组化应用的增加，也发现了部分问题。小叶原位癌可出现E-cadherin在细胞膜上弱的、碎片状着色，但其着色强度相比周围良性乳腺组织而言要更弱，且一般不会弥漫着色。这种情况下一般不会出现判读问题。罕见情况下，形态学明确为经典型小叶原位癌，但免疫组化出现了E-cadherin弥漫性细胞膜着色；这可能是该蛋白虽已失活、但仍位于细胞表面所致。这种情况下，免疫组化p120呈现胞质内阳性、而非细胞膜阳性，则证实cadherin-catenin复合物已断裂；β-catenin免疫组化也会表现为细胞膜着色缺失。极少见情况下，小叶原位癌还会出现E-cadherin在胞质内的着色。
图2. 小叶原位癌出现E-cadherin异常表达：经典型小叶原位癌，但E-cadherin出现了部分细胞弱的碎片状膜着色。插图示周围良性腺体中细胞膜弥漫性强阳性着色。
图3. 小叶原位癌出现E-cadherin异常表达：经典型小叶原位癌，E-cadherin出现了细胞膜弥漫性异常表达；插图为高倍观。
图4. 小叶原位癌出现E-cadherin异常表达：经典型小叶原位癌，E-cadherin出现了异常的胞质着色。
从临床角度出发，准确鉴别小叶原位癌与导管原位癌意义重大。导管原位癌的治疗策略为局部切除并达到切缘阴性，一般还需追加辅助放疗；而经典型小叶原位癌的治疗则相对保守，一般影像学及临床随访，辅助内分泌治疗可有可无。对于高级别导管原位癌及多形性小叶原位癌的鉴别意义，尚不十分明确。
2. 激素受体及HER2
经典型小叶原位癌会程度不等的表达ER及PR，一般HER2并无过表达。相比经典型小叶原位癌而言，多形性小叶原位癌中ER、PR、HER2的表达变化更大，有报道称多形性小叶原位癌中ER及PR阴性的比例分别为44%、48%，而HER2过表达比例则为13%。即使ER、PR均为阳性，其在多形性小叶原位癌中的表达水平也低于经典型小叶原位癌。大汗腺型多形性小叶原位癌HER2扩增的比例相比非大汗腺型要高。旺炽性小叶原位癌则与经典型小叶原位癌类似，ER多为阳性；而HER2仅偶见扩增。
图5. 多形性小叶原位癌伴大汗腺分化，在导管内呈Paget样生长；插图示细胞形态符合多形性小叶原位癌；右图免疫组化HER2过表达。
参考文献
Ginter PS.Current Concepts in Diagnosis, Molecular Features, and Management of Lobular Carcinoma In Situ of the Breast With a Discussion of Morphologic Variants[J].Archives of pathology & laboratory medicine,2017,141(12):1668-1678.
DOI:10.5858/arpa.2016-0421-RA
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