NCCN结肠癌指南2018 V3更新点

COL-11

• 不可切除的异时性转移瘤：

≯ 在过去12个月内接受过FOLFOX/CAPEOX 辅助化疗

√ 增加以下方案：Nivolumab + ipilimumab (仅限于dMMR/MSI-H)

COL-D 10-1

• 初始治疗

≯ 患者不适宜高强度治疗

√ 增加以下方案：Nivolumab + ipilimumab (仅限dMMR/MSI-H)(2B类)

COL-D 10-2

• 后续治疗（同时适用于COL-D 10-3 10-4 10-5）

√ 增加以下方案：Nivolumab + ipilimumab (仅限dMMR/MSI-H)

√ 增加脚注***：如既往未使用过免疫检查点抑制剂

COL-D 10-6

√ 增加脚注8：FDA批准此方案用于经氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的结直肠癌。然而，临床试验中许多患者先前并未接受三药全身治疗。37％的患者接受了nivolumab单药治疗，24％的患者接受了一线或二线的ipilimumab / nivolumab联合治疗，28％的患者在nivolumab治疗前及31％的患者在ipilimumab / nivolumab治疗前未接受过三药化疗方案。

COL-D 10-9

√ 增加以下方案：Nivolumab 3mg/kg (静脉输注30分钟) + ipilimumab 1mg/kg (静脉输注30分钟)，Q3W×4次剂量后序贯nivolumab 3mg/kg静滴或nivolumab 240mg静滴，Q2W。

NCCN直肠癌指南2018 V3也在相应章节做了同样的更新

这次更新主要基于CheckMate-142研究，该研究的最新结果已于2018年3月发表在JCO杂志上。本文主要对此文报道的研究进展进行简单总结，帮助大家更好地理解本次指南更新的循证医学依据。

CheckMate-142是一个多中心、开放的II期临床研究，该研究评估了nivolumab单药或nivolumab与ipilimumab联合在dMMR或MSI-H的mCRC患者中的疗效。研究方案如下图所示，主要研究终点为研究者评估的ORR，次要终点为BIRC评估的ORR及DCR，其他研究终点包括PFS、OS和安全性等。

Nivolumab与ipilimumab联用的疗效

119例患者中，研究者评估的ORR为54.6%；DCR为80%（见下表）。BICR评估的ORR为49%，DCR患者比例为79%。研究者评估的疗效和BICR评估的疗效一致性为91%。

在115例可以评估疗效的患者中，78%的患者肿瘤负荷较基线有减少（见下图）。中位TTR为2.8个月（范围：1-14个月）且疗效持久，至数据截止时，94%的患者仍持续获益，83%的患者疗效持续时间≥6个月。研究者评估的中位PFS和中位OS尚未达到，9个月和12个月的PFS分别为76%和71%，9个月和12个月的OS分别为87%和85%。

Nivolumab单药或与ipilimumab联合疗效对比

单药队列与联合队列的中位随机时间相当，研究者同时分析了CheckMate-142研究中接受nivolumab单药治疗研究队列的疗效，结果发现nivolumab与ipilimumab联用可以提高患者12个月的PFS（71% VS 50%）和OS（85% VS 73%），Kaplan-Meier曲线见下图，虽然这样的间接比较存在一些缺陷，但依然可以看出两药联合在疗效上可以带来获益，当然这还需要进一步的研究进行证实。

安全性

Nivolumab与ipilimumab联合治疗队列治疗相关的不良事件（TRAEs）发生率为73%，其中3/4级TRAEs发生率为32%。TRAEs中腹泻、乏力和瘙痒发生率较高（见下表）。因TRAEs导致停药的患者比例为13%，这些停药患者的ORR为63%，DCR为81%，疗效与总体入组人群相当。

联合治疗队列中TRAEs的总发生率与nivolumab单药治疗队列中的总发生率相当（73% VS 70％），因TRAEs导致停药的患者比例差别也不太大（13％ VS 7％）。值得一提的是，患者报告结局显示：在症状、功能和生活质量等方面，联合治疗能带来临床和统计学上的改善。

结论

免疫治疗给dMMR/MSI-H型mCRC患者带来新的可能，然而如何进一步提高免疫治疗的疗效，仍然值得探索。从CheckMate-142研究来看，nivolumab和ipilimumab的联合方案显示出较好的临床疗效和安全性，且患者的疗效与PD-L1表达、BRAF/KRAS突变状态以及是否有Lynch综合症无关，这为dMMR/MSI-H型mCRC患者提供新的治疗选择，也因此作为推荐写进了2018年第3版NCCN结直肠癌指南。

Checkmate-142研究还在继续，免疫治疗的长征也只是刚刚开始，但途中的每一个成果都会带来新的希望和信心。

虽道阻且长  但行则将至

参考文献：

1. NCCN Guidelines Colon Cancer Version 3. 2018

2. NCCN Guidelines Rectal Cancer Version 3. 2018

3. NCCN Guidelines Colon Cancer Version 2. 2018

4. NCCN Guidelines Rectal Cancer Version 2. 2018

5. Overman M J, Lonardi S, Wong K, et al. Durable Clinical Benefit With Nivolumab Plus Ipilimumab in DNA Mismatch Repair-Deficient/Microsatellite Instability-High Metastatic Colorectal Cancer.[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2018, 36(8):773.

6. Overman M J, Mcdermott R, Leach J L, et al.Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study[J]. Lancet Oncology, 2017, 18(9):1182.

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