整理作者：强子

世界卫生组织2017年版内分泌器官肿瘤分类中纳入了筛状-桑葚亚型甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）。该肿瘤为甲状腺乳头状癌的罕见亚型，部分病例与家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，AFP）有关。近日美国和加拿大病理学会（United States and Canadian Academy of Pathology）官方期刊《Modern pathology》刊登了关于这类肿瘤的综述文章，详细介绍了该病流行病学、临床特征以及病理表现、鉴别诊断、遗传学相关问题等，我们择其要点为大家编译介绍如下。

流行病学

该肿瘤主要见于亚洲人（65%）及美洲人（23%），约占甲状腺乳头状癌的0.2-0.6%。FAP患者中甲状腺癌的发病率此前报道为0.4-2%；随着超声应用的普及，最新报道中这一比例为3-12%。超声结合细针穿刺活检，这一比例可高达16%。该肿瘤患者多为女性（女：男=61:1）。确诊时平均年龄26岁（8-61岁），FAP患者与散发患者年龄无差异。

临床特征

约50%的病例为常规体检或FAP患者筛查中发现甲状腺肿大。具有种系突变的筛状桑葚亚型甲状腺乳头状癌及FAP患者种系突变的位点与视网膜色素上皮先天性肥大相关位点相同，因此检眼镜检查是检出这部分患者、并进一步证实其APC基因种系突变的有效方法。视网膜双侧病变、具有无色素的光晕，是FAP相关视网膜色素上皮先天性肥大的标志。患者甲状腺功能一般正常，血清甲状腺球蛋白一般正常或稍升高。罕见情况下由于甲状腺肿瘤产生β-HCG，因此血清妊娠试验出现假阳性。超声检查中筛状-桑葚亚型甲状腺乳头状癌表现更似滤泡性肿瘤或结节性甲状腺肿，而不太像经典型乳头状癌。

大体表现

大部分肿瘤境界清楚或有包膜，切面灰白色，质实，偶有囊性区。双侧甲状腺分布无差异。平均大小24cmm，FAP相关者肿瘤相比散发患者而言稍小（21mm vs. 27mm）。FAP相关者甲状腺肿瘤一般为多灶性和/或双侧，表现为多结节性改变；而散发病例一般为单个结节。

组织学表现

该肿瘤一般境界清楚或有包膜，多为纤维间隔分割成小叶状。镜下为滤泡、筛状、乳头状、梁状、实性伴桑葚样区域（即鳞状）混杂存在。筛状结构为无纤维血管轴心的细胞条索相互吻合而成，常混有小管状（腺样）滤泡。筛状及管状结构中均无胶质，但可有组织细胞。立方状或柱状细胞形成无分支的乳头及假乳头状结构。梁状区域一般呈梭形细胞样，类似透明梁状肿瘤结构。瘤细胞高柱状或立方状，常呈假复层，胞质丰富。细胞核一般深染，偶有典型乳头状癌的核特征性。而实性区瘤细胞呈卵圆形及梭形，或结节状鳞样漩涡结构（桑葚体）。鳞状区域细胞巢无角化，部分细胞染色质呈现特殊的核透亮改变。桑葚体也可出现于梁状及筛状区域。黏液染色及Alcian蓝染色均为阴性。砂粒体罕见。少数病例可见坏死灶。血管侵犯及包膜侵犯的比例分别约为30%、40%。

图1. 筛状-桑葚亚型甲状腺乳头状癌，镜下可见筛状（a、b）、乳头状（c）、梁状及伴桑葚状结构（星号）的实性区域混杂存在。筛状结构是由无纤维脉管间质的细胞呈条索状交织而成；常混杂管状（腺样）滤泡。肿瘤内缺乏胶质成分。

免疫组化

甲状腺球蛋白可局灶阳性，也可阴性；但一般TTF-1均为阳性，降钙素均为阴性。细胞核及胞质强阳性表达β-catenin是该肿瘤的特征之一；淋巴样增强因子1（lymphoid enhancer binding factor 1，LEF-1）也是该肿瘤特征性指标之一。此外，肿瘤细胞表达CK7、CK19、CK5/6、AE1/AE3、34βE12、CAM5.2、EMA、E-cadherin、vimentin、HBME-1、galectin-3、NSE、bcl-2、Rb、p27及cyclinD1。也有报道称约40%的瘤细胞表达CgA、Syn。Ki-67指数一般低于5%，但伴低分化特征的筛状-桑葚亚型甲状腺癌可高达60%。CEA、CA125、CK20、EGFR、CD117、p63、WT1、calretinin均为阴性。

有趣的是女性患者筛状-桑葚亚型甲状腺乳头状癌瘤细胞均一表达ER-α、ER-β及PR，局灶表达AR，可能是ER信号通路与WNT/β-catenin通路有交叉所致。

该肿瘤桑葚区域的免疫组化表达有一定特点，如桑葚状区域可表达β-catenin、AE1/AE3、galectin-3、E-cadherin、bcl-2、CA19.9、cyclin D1，不表达TTF-1、甲状腺球蛋白、降钙素、CEA、34βE12、vimentin、CA125。由于核周透明改变的区域有大量生物素，因此免疫组化容易产生假阳性。而大量生物素导致核呈透明样改变的肿瘤中，CD10可用于桑葚状结构的鉴别。桑葚状区域可表达CDX2，与肠癌鉴别时应予注意。类似桑葚状结构的鳞化区域则细胞核不表达β-catenin，不表达bcl-2。

图2. 筛状-桑葚亚型甲状腺乳头状癌瘤细胞一般不表达甲状腺球蛋白（a），但TTF-1均一阳性（b）。细胞核及胞质β-catenin强阳性是该肿瘤的特征（c）。ER-β（d）及PR（e）均阳性。桑葚状结构（f）处细胞无角化，且染色质呈特殊的透明样改变（箭头）。桑葚状结构也表达β-catenin、CDX2（g）及CD10（h），但不表达TTF-1（b）、ER-β（d）及PR。

鉴别诊断

由于该肿瘤有筛状结构，且ER、PR阳性，因此应注意鉴别转移性乳腺癌。细胞结构可类似转移性结肠癌，但筛状-桑葚亚型甲状腺癌表达TTF-1。柱状细胞亚型甲状腺乳头状癌与筛状-桑葚亚型甲状腺乳头状癌形态学有一定重叠，但前者胞质一般具有核上、核下空泡，类似分泌形象子宫内膜，且甲状腺球蛋白阳性。筛状-桑葚亚型甲状腺乳头状癌局灶可类似低分化癌，但桑葚状结构是前者所独有，且该区域CD10阳性，核分裂较低。

预后及预测性指标

该肿瘤生物学行为一般相对惰性，预后较好；腺外侵犯及局部复发者极少，淋巴结转移约10%，远处转移约6%。增殖指数较高和/或伴低分化特征者可能会出现侵袭性生物学行为。TERT启动子突变可能也有提示临床侵袭性的意义。如前所述，这类患者甲状腺球蛋白水平一般正常或稍升高，因此术后甲状腺球蛋白水平用于复发监测可能并不可靠。

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参考文献

Cameselle-Teijeiro JM,Peteiro-González D,Caneiro-Gómez J,et al.Cribriform-morular variant of thyroid carcinoma: a neoplasm with distinctive phenotype associated with the activation of the WNT/β-catenin pathway[J].Modern pathology ,2018.

DOI:10.1038/s41379-018-0070-2