整理作者：强子

肝脏原发肿瘤及继发肿瘤的治疗和预后方面显著不同。仅就转移性肿瘤而言，不同原发部位时治疗方案也有巨大差异。因此对于肝脏肿瘤性病变的诊断来说，首先要确定病变是否为转移；转移性病变则应尽最大可能确定原发部位。

肝脏转移性肿瘤最常见为癌，但淋巴瘤、肉瘤、恶性黑色素瘤、生殖细胞肿瘤等也可累及或转移至肝脏。随着新技术的发展，对原发部位的判断越来越精准，尤其病理技术及相关免疫组化的进展在这方面更是功不可没。但专科技术的进步也带来了学术壁垒的问题，比如病理报告中各免疫组化项目的具体意义对于部分临床医师来说，可能如读天书。美国Swaid教授等曾在《Cancer Genetics》发表过原发部位未明的癌转移至肝脏实用指导，对临床同仁会有较大帮助，我们特编译介绍如下。

一．首诊评估

1.详尽的病史采集：具体如有无癌症病史、癌症高危因素、癌症家族史等；如有癌症病史则应重点关注有无转移并进行诸如影像、肿瘤标志物、内镜等相关检查。

2.详尽体检，皮肤需重点关注痣及其他病变，生殖道、肛门、直肠等处需详细检查，女性还应注意乳腺、盆腔等；根据检查结果有针对性安排进一步检查。

3.前述检查如无特殊发现，则应进行进一步检查全血细胞计数、血生化分析、尿液检查、胸腹及盆腔的CT等，女性还应注意进行盆腔及乳腺检查，男性则应进行前列腺检查及前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）检测。

4.目前PET检查可检出4-7mm甚至更小的病灶，对部分患者帮助较大，尤其是经前述检查仍未检出明显原发部位者。不过，目前对原发部位未明患者的PET应用尚无共识。

二．病理取样注意事项

如经前述检查评估仍未明确原发部位，则应对肝脏病变取样进行组织病理学检查。取样方法有细针抽吸（fine needle aspiration，FNA）、粗针穿刺活检（needle core biopsy，NCB）等，可在超声或CT引导下进行，必要时还可以在内镜超声引导下进行。具体选择什么样的取样方法，应结合其他指标确定，如病变大小、深度、位置、与肝脏重要结构的关系、有无并发症、影像学表现等，并应综合考虑术者经验、病理医师经验等。

三．病理诊断概述

病理诊断是根据形态学、结合必要的辅助检查（如免疫组化等）得出最终诊断的过程，具体到肝脏非原发肿瘤而言，多见为癌、恶性黑色素瘤、淋巴瘤、肉瘤、生殖细胞肿瘤等，详见下述。

1.恶性黑色素瘤

恶性黑色素瘤约占肝脏转移性肿瘤的2.2%；如标本中查见黑色素颗粒，基本可明确诊断；诊断困难或缺乏色素时，免疫组化S-100、HMB45、MelanA阳性可辅助确诊。

2.淋巴瘤

淋巴瘤种类繁多，累及肝脏者最多见为大B细胞淋巴瘤，大部分情况下形态学有一定提示意义。其他类型淋巴瘤（如滤泡性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、小细胞淋巴瘤）、以及形态学无法明确者，则需进行免疫组化、甚至流式细胞学检测，并且可借此与小细胞癌等鉴别。

3.肉瘤

转移至肝脏的肉瘤最多见为胃肠道间质瘤、平滑肌肉瘤，形态学方面以梭形细胞为特征。免疫组化方面胃肠道间质瘤多表达CD117、Dog-1，也可表达CD34和vimentin，不表达desmin和actin；平滑肌肉瘤不表达CD117、Dog-1而表达desmin和SMA。 

4.癌

肝脏本身可以发生癌，如肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管细胞癌，不过肝脏转移癌还是更常见一些。原发部位最多见为肺、结肠、胰腺、乳腺、胃，这些部位的癌转移至肝脏约占肝脏转移性病变的70%！因此考虑为癌时，应首先明确是HCC、肝内胆管细胞癌，还是转移癌；仅就转移癌的形态而言，还可分为腺癌、鳞癌、尿路上皮癌、神经内分泌癌以及某些少见类似如肾上腺皮质癌、肾细胞癌等。

癌转移至肝脏最多见为腺癌，形态学上以形成腺样结构为特点，部分可有黏液生成。鳞状细胞癌形态学表现为角化，原发灶多见于肺、食管、头颈部、生殖道或肛肠处。仅从形态学很难明确鳞状细胞癌的原发部位，且免疫组化在这方面帮助也不大。因此病史、体检、实验室检查、影像学及内镜检查等非常关键。尿路上皮癌形态学上呈层状、流水样排列，细胞之间镶嵌状排列。

低级别神经内分泌癌（如类癌）形态学上表现为浆细胞样，而高级别神经内分泌癌（如肺的小细胞癌）则会出现核坏死、核分裂增加；免疫组化方面可表达Syn、CgA、CD56等，但免疫组化对原发灶的判定帮助不大。

四．原发与继发的鉴别

大部分转移性腺癌仅根据形态学即可与HCC鉴别出来：腺癌有腺样结构或管状结构形成，管腔内可见黏液；而HCC则可见胆色素。临床也有一定特点，如HCC患者血清甲胎蛋白大多是升高的。

免疫组化在HCC与腺癌鉴别方面作用显著：HCC不表达CK19，CEA、CD10呈特征性的小管状表达，绝大部分HCC中HepPar1呈胞质颗粒状阳性、CD31强阳性；部分HCC表达AFP。

肾细胞癌和肾上腺皮质癌在形态学上与HCC有一定相似性，此时免疫组化检查意义更加显著：肾上腺皮质癌表达CK、vimentin、Syn、MART-1、inhibin、calretinin，肾脏透明细胞癌则表达CK、EMA、RCC，需要注意的是肾脏透明细胞癌也表达CD10。

尽管肝内胆管细胞癌形态学上具有致密硬化性间质，但与转移性腺癌形态学及免疫组化方面有一定重叠，因此鉴别起来有一定难度，相关诊断多为排除性诊断。

五．免疫组化在原发灶判定中的应用

如前所述，组织形态学及免疫组化对鳞癌原发灶的判定价值有限，因此本文不做讨论。

1.腺癌：CK7、CK20对于腺癌原发部位的判断意义显著，详见下表。

需要指出的是，某些腺癌如胃癌、食管癌的CK7、CK20免疫组化结果并不能完全套用上表，鉴别诊断中需要结合病史、镜下形态等考虑。还有些其他标志物可用于鉴别诊断，具体如壶腹部癌及胰胆管癌表达CK17，肺非黏液型腺癌表达TTF-1，乳腺、卵巢、子宫内膜的癌则表达ER，乳腺癌还可表达GCDFP15。

2.免疫组化套餐：

任何免疫组化套餐均应结合临床及形态学表现而制定，因此本文提出的“套餐”仅供参考。按照Onofre等人的意见，肝脏肿瘤免疫组化套餐可分两步进行：第一步包括HepPar1、AFP、BerEP4、CD31、CD68、Ki-67，主要目的是鉴别HCC、转移癌、再生性结节；如确定为转移癌，则第二步应包括CK5/6、CK7、CK20、CA125、TTF-1、CDX2等，根据临床情况还可适当加入CgA（临床可疑神经内分泌肿瘤时）、vimentin（临床考虑肾细胞癌时）、ER（临床考虑乳腺癌时）、PSA（临床考虑前列腺癌时）。

小结

判定肝脏转移性病变的原发部位是个综合过程。紧密结合临床、影像学、超声、实验室检查等资料，仔细判读相关组织学表现，加以必要的免疫组化检测，可以准确判定大部分病例的原发灶。但即使经过上述过程，有些病例仍无法准确判定原发部位。这一方面是由于疾病的复杂性，另一方面是我们的检测手段都有一定局限性，如文中提到的免疫组化指标，绝大部分都不可能达到100%的特异性和敏感性。

随着分子生物学及靶向治疗的进展，目前对于部分肿瘤的治疗而言可能无需考虑原发部位了，如HER2过表达的腺癌，不管其来源是乳腺、还是胃部，均可应用相应的药物曲妥珠单抗。相信随着技术的进一步发展，未来对肝脏转移性病变的诊断及治疗会更加精准！

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参考文献

Swaid F,Downs D.A practical approach to liver metastasis from unknown primary cancer: What surgeons need to know[J].Cancer genetics,2016,209(12):559-566.

DOI:10.1016/j.cancergen.2016.08.004