子宫内膜病变是妇科常见的病变，涉及不孕症、增生性病变以及肿瘤。近年来，随着我国经济水平的提高，肥胖及代谢性疾病的增加，子宫内膜癌的发病率呈逐年增高的趋势。因此，有关子宫内膜癌及其癌前病变的病理诊断以及筛查的可行性研究正在成为热点。此外，由于子宫内膜癌发病的年轻化以及个性化医疗的推广，越来越多的早期病变进行保留生育功能的治疗；而对于实施手术的子宫内膜癌患者，准确的分期及肿瘤类型对于患者的后续治疗以及预后判断至关重要。2014年，第4版《WHO女性生殖器官肿瘤分类》（简称：第4版WHO分类）刚刚出版，其中对于子宫内膜上皮性肿瘤及前期病变的分类及命名做了修订，本文将结合相关内容及近年的新进展进行介绍与评述。

一、 子宫内膜癌及其前期病变的病理诊断

子宫内膜癌并不是单一的肿瘤，是由生物学和组织学各异的一组肿瘤组成，包括了不同的病理类型，每一类型都具有其独特的病理学表现以及不同的生物学行为。近年，对于子宫内膜癌的发病机制有了较深入的研究，目前，依据发病机制的不同可将其分为两大类：即Ⅰ型和Ⅱ型子宫内膜癌。

Ⅰ型子宫内膜癌即子宫内膜样腺癌，是由于雌激素长期刺激所引发，常伴发子宫内膜增生症。对于该病变的病理学分型及命名不断变化与更新，1994年版以及2003年版的WHO女性生殖道肿瘤分类中，有关子宫内膜增生症均采用的是Kurman和Norris提出的分类方法，分为4类：首先根据增生子宫内膜的结构分为单纯性和复杂性，再根据腺上皮细胞的改变分为典型性和不典型性[1]。然而，在第4版WHO分类中，有关子宫内膜增生性病变取消了单纯性及复杂性之分，将子宫内膜增生性病变由原来的4类简化为两大类：即不伴不典型性的增生（hyperplasia without atypia）与不典型增生（atypical hyperplasia，AH），同时将AH与子宫内膜样上皮内瘤变（endemetrioid intraepithelialneoplasia，EIN）并列命名为AH/EIN[2]。之所以取消了单纯性增生与复杂性增生之分，因在临床预后及处理上，两者间的差别不大，而是否具有细胞及结构的不典型性是判断临床预后的关键。研究显示，活检中如果发现AH/EIN，在随后立即或1年内切除的子宫标本中，1/3～1/4的病例可以发现子宫内膜癌，且其中长期发生癌变的风险明显增加。分子遗传学研究显示，EIN具有与子宫内膜样腺癌相类似的细胞遗传学改变，进一步证实其为子宫内膜样腺癌的前期病变。

Ⅱ型子宫内膜癌的发生与雌激素的关系较少，多见于绝经后妇女，常伴有肿瘤抑制基因p53的突变，最具代表性的病理类型是浆液性腺癌及透明细胞癌。与Ⅰ型子宫内膜样腺癌不同，对于Ⅱ型子宫内膜癌的癌前病变的认识与命名尚不统一。以子宫内膜浆液性癌为例，有相当一段时间认为子宫内膜上皮内癌（endometrial intraepithelial carcinoma，EIC）是其癌前病变，其组织学特征是在萎缩的子宫内膜背景下，出现明显异型的肿瘤细胞，但不出现子宫肌层及间质的侵犯，并且这些肿瘤细胞p53蛋白呈强阳性表达。然而，越来越多的研究发现，EIC常与浸润性浆液性腺癌共同存在。临床上，即使病变未侵犯子宫内膜间质或肌层，也可以出现子宫外的播散。因此，现在已经不再认为EIC是浆液性癌的癌前病变，第4版WHO分类中将其直接归类在子宫内膜浆液性癌中，命名为子宫内膜浆液性上皮内癌（serous endometrial intraepithelial carcinoma，SEIC）[2]，而不是放在前期病变中，表明SEIC具有高度侵袭性，其与普通浆液性癌不同处在于病变表浅而微小，因此有学者建议使用子宫表层癌（uterinesurface carcinoma，USC）来命名这一病变，而第4版WHO分类中推荐在活检中使用微小子宫浆液性癌（minimal uterine serous carcinoma，MUSC）来命名这类病变。这样不会导致临床低估病变的性质。以前，国内的病理及临床医师对这一病变的理解都有偏差，因此，如果在筛查活检、刮宫及息肉切除标本中发现含有这类病变时，病理医师无论采用何种命名来诊断这一病变，都应提醒临床医师：这种浅表的浆液性癌不同于其他部位的上皮内癌或原位癌，患者的预后并不是依据子宫内病变是否表浅以及有无间质浸润来决定的，而是取决于手术后的手术病理分期，即是否出现子宫外病变。因此，对于这类病变，临床仍需行子宫全切除+双侧附件切除术，并送检盆腹腔冲洗液，病理医师应全面仔细地检查送检标本，进行准确的病理分期。

在子宫内膜病变中，有1个较为罕见的病变，即非典型性息肉样腺肌瘤，这一病变主要见于生育期妇女，整体预后好。由于这一病变中的腺体结构复杂，细胞也有一定的异型性，加之间质中含有平滑肌索，有可能将其误诊为子宫内膜癌，因此也特别需要病理医师关注。研究发现，这一病变可以伴有子宫内膜AH 或子宫内膜癌，并且文献报道在10%的非典型性息肉样腺肌瘤中可以发现子宫内膜癌[3]，因此如何诊断、并与良性的非典型性息肉样腺肌瘤区别至关重要。本期王昀等[4]的文章较好地诠释了这一病变的临床病理学特征，特别对其中4例伴有癌变的病例进行了详细的分析。

从第4版WHO分类中有关子宫内膜癌及其前期病变病理诊断分类及命名的变化，子宫内膜病变的病理分类趋于简单明了，使得病理诊断的可重复性增加，并且，在进行病理诊断及分类时除了关注组织细胞形态改变，还注重疾病的分子遗传学改变，更为重要的是这样的分类命名与临床治疗及预后的关系更为密切，值得国内病理及临床医师应用。

二、 子宫内膜癌及其癌前病变的筛查

近年来，国内已经有多篇研究显示，子宫内膜微量采集器作为一种筛查方式具有可行性[5]。值得注意的是，由于这类采集方式所获得的标本量有限，因此，在筛查人群的筛选上，临床应有所考虑，应结合临床表现、B超所见等综合考虑，进行选择性筛查，而不是普通人群的筛查，有研究显示，子宫内膜厚度在5 mm以上时，其敏感度及特异度才能达到较为理想的状况。本期张彤等[6]的研究总结了子宫内膜采集器的研究数据，发现了所获标本的满意度对于诊断准确率的影响，因此，应首先对微量子宫内膜标本进行满意度评估，在标本获取较为满意的情况下再对所获标本进行病理形态观察。对于病理医师来讲，在有限的子宫内膜组织中观察是否存在明确的AH/EIN、SEIC和恶性病变的确是个挑战，由于标本有限，并不一定要求诊断与随后的常规手术标本完全一致，这点临床医师应该理解，只要发现这些病变的线索，也就达到筛查的目的了。现阶段子宫内膜筛查的假阴性率还比较高，临床医师除关注病理诊断结果外，还需注意所送标本的满意度，对于标本满意度低的病例，即使结果阴性也要进一步检查，不能掉以轻心。此外，对于采用子宫内膜微量采集器操作的临床医师也应进行专门培训，以提高标本获取的满意度。

三、 子宫内膜病理检查对于早期子宫内膜癌保留生育功能治疗效果的评估

5%～10%的子宫内膜AH或子宫内膜样癌发生在40岁以下妇女，其中约70%的患者发病时尚未生育，因此，常需要实施保留生育功能的治疗。1959年，Kismet提出使用孕激素可以使子宫内膜癌逆转，至今，孕激素治疗AH或早期子宫内膜样癌已经有半个多世纪，虽然有很多成功的经验[7]，但至今尚未形成统一的规范。其中对于病例的筛选，即什么样的病例可以实施保留生育功能的治疗，以及实施该项治疗后的疗效评估，都离不开子宫内膜活检后的病理检查。在实施治疗前，病理检查需关注腺体的结构复杂程度、腺上皮细胞的异型程度等，筛选出AH和Ⅰ级子宫内膜样癌，已经有研究显示AH的孕激素治疗效果好于Ⅰ级子宫内膜样癌。而保守治疗后，由于不同个体其治疗前病变的类型、用药剂量与方式、用药持续时间及病变子宫内膜对药物的反应程度都存在差异，是继续治疗还是及时终止，都需要通过子宫内膜活检来对疗效进行评估。以前国内病理学界对于这部分子宫内膜病变的检查关注度不够，今后需不断与临床沟通、合作，建立类似于乳腺癌的化疗后疗效评估系统，本期龚庆琳等[8]的论文结合作者所在医院的一组病例，对相关内容进行了较为全面的阐述。

四、子宫内膜癌手术后标本病理检查需关注的问题

1. 组织病理学类型与分级：正如前述，子宫内膜癌不同亚型间，在病理学表现以及生物学行为间都存在明显的差异。因此，准确的分型是子宫内膜癌病理诊断中的重要环节，临床医师也会依据组织病理学类型来判断患者的预后，并制定恰当的治疗方案。第4版WHO分类对于子宫内膜癌的分型做了一些变动：首先，在子宫内膜样癌的亚型中删除了纤毛亚型；其次，将SEIC归入子宫内膜癌中，强调其肿瘤的性质；此外，特别列出了神经内分泌肿瘤，并依据肿瘤细胞的异型程度及临床预后分为低级别和高级别两类，这也与消化系统神经内分泌肿瘤分类趋于一致。而有关子宫内膜癌的分级，目前__仍沿用国际妇产科联盟（FIGO）组织学分级，主要依据非鳞化实性区在肿瘤中所占比例（≤5%为1 级，6%～50%为2级，>50%为3级）。依据FIGO分级标准，当腺上皮细胞呈现明显异型时，其分级可提高1级。这里特别提醒病理医师，当子宫内膜癌出现高度异型细胞时，应除外浆液性癌或透明细胞癌的可能性，此时应进行免疫组化染色，标记p53、ER 及PR 的表达情况，以免遗漏恶性度高的Ⅱ型子宫内膜癌。从病理诊断的角度，对于子宫内膜癌应准确分型及分级，切记笼统诊断为子宫内膜癌，临床医师也应有这样的诊断思路，对于未明确分型的病理报告应该追问病理医师。

2. 子宫内膜癌FIGO 分期中需关注的病理内容：子宫内膜癌FIGO分期是依据肿瘤浸润的深度、范围、淋巴结转移情况以及是否出现器官外侵犯或转移病变来确定的。由于子宫内膜层与子宫肌壁间并非像子宫颈上皮与间质间有完整的基底膜分隔，并且有研究显示，当子宫内膜癌浸润<1/2肌壁时，不同浸润深度病例间的临床整体预后的差异不明显，因而，对于子宫内膜癌根治性手术标本，不需要具体测量浸润的深度，只需报告肿瘤是局限于子宫内膜层内（原位癌），还是侵犯肌壁以及浸润深度是否<1/2肌壁；此处还需注意，有些癌变是发生在子宫腺肌病内，如未浸润周围肌壁，因不影响预后，因而也不改变分期，病理报告中应特别注明。在肿瘤累及范围中，应关注肿瘤是否累及子宫颈，当出现子宫颈受累时，不应简单报告，而应具体标明是仅累及子宫颈表面黏膜或腺体，还是浸润至子宫颈间质中，与以往将所有子宫颈受累均划为Ⅱ期不同，2009年FIGO分期Ⅱ期定义为肿瘤浸润至子宫颈间质，而仅累及子宫颈黏膜或腺体仍视为Ⅰ期。为了判断是否出现子宫外的病变，应对双侧宫旁组织进行全部取材。对于送检的淋巴结病理报告时应包括切除的淋巴结部位、总数与阳性淋巴结数。此外，还需分别观察双侧附件，值得一提的是，近年由于输卵管检查越来越受重视，建议对于送检的输卵管组织应全部取材，观察是否存在输卵管上皮病变，笔者的前期研究已经发现部分子宫内膜浆液性癌伴有输卵管癌及输卵管上皮内瘤变。虽然，上述分期已被临床医师所熟悉，但很多病理医师并不完全了解这些临床医师关注的病理诊断要点，因此，再次重新提及十分必要！

五、子宫内膜癌分子病理研究进展

近年来，对于子宫内膜癌的发病机制及分子遗传特征的研究取得了长足进展。在子宫内膜样癌前期病变中，已经发现与子宫内膜样癌相类似的基因改变，例如微卫星的不稳定性，PAX2基因的不活跃，PTEN、KRAS、β-catenin基因的突变等。而在子宫内膜样癌中，除上述基因改变外，还可发现PI3KCA、PIK3R1、ARID1A 基因的突变。80%～90%的浆液性癌发生了p53基因突变。一些遗传综合征与子宫内膜癌的关系也受到关注，其中最为明确的是Lynch综合征，这一综合征是由于DNA错配基因（MSH2、MLH1、MSH6、PMSH6 等）的缺陷，可导致家族性遗传性子宫内膜癌。此外，35%的散发性子宫内膜样癌也可出现微卫星不稳定性，其中多数是由于MLH1基因启动子甲基化引起的。目前，检测DNA错配基因的4个标记抗体已经商品化，因此，可以常规用于子宫内膜样癌的检测，协助Lynch综合征的诊断与排查。文献报道，BRCA1、2基因的突变，可能与子宫内膜浆液性癌的发生、发展有关。这些分子遗传学改变，除了可以协助诊断，也为今后的靶向治疗提供了方向。

综上，近年来，有关子宫内膜癌及其癌前病变的病理诊断名称、分型及分级发生了一些变化，与之相关的病理检查技术及分子遗传学研究也取得了长足进步，本期妇科病理学重点号，集中刊登了与子宫内膜病变病理学研究相关的论文，可以使读者更为全面地了解这些研究进展。

本文发表于《中华妇产科杂志》2014年第9期652-654页

作者：沈丹华