01.流行病学研究

根据国家癌症中心2016年发表于《临床医师肿瘤杂志》（CA:A Cancer Journal for Clinicians）的数据显示，在我国，宫颈癌是第二大女性恶性肿瘤。2015年我国宫颈癌新发及死亡病例数分别为9.89万例及3.05万例。而且，20年来我国发病率和死亡率呈逐年升高趋势（图）。既往研究已经证实，高危型人乳头瘤病毒 （Hr-HPV）的持续感染是宫颈癌的主要病因。目前已识别的人乳头瘤病毒（HPV）已超过100种。30～40种HPV与外生殖器感染相关，其中43种具有致癌风险（即Hr-HPV）。

目前已确认的14种Hr-HPV为HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68和73。其中，HPV16和18是世界范围内最为重要的两种Hr-HPV。与世界卫生组织（WHO）/国际癌症研 究署（IARC）等国际组织合作完成的《中国妇女HPV感染状态以及中国子宫颈癌HPV基因型别分布多中心研究》，提供了我国部分地区的HPV感染情况（感染率约为14%）。

图  中国宫颈癌发病与死亡率20年变化（1989-2008年）（来源：中国医学科学院学报）

02.病因学研究贡献

1998-2002年，团队开始进行两项队列研究——SPOCCS-1和SPOCCS-2，首次阐述了中国人群Hr-HPV感染与宫颈癌及其癌前病变的病因学关联强度及人群归因风险。在人群中，HPV持续感染及吸烟者，具有显著更高的患病风险。其6年随访结果为宫颈癌防控工作指出了努力方向，也为探索更多问题提供了机遇。

2004-2007年，携手WHO/IARC及美国克里夫兰医学中心合作进行的 SPOCCS-3研究，揭示了我国农村和城市人群HPV优势型别及女性感染HPV 的年龄分布规律。

2007年，团队进行了基于全国7大区19家医院宫颈癌及其癌前病变HPV基因分型的横断面多中心研究，通过质控严格的实验室程序，发现宫颈癌变组织中的主要HPV型别为HPV16、18、31、52和58等。这些从不同角度探索HPV与宫颈癌关系的研究，为在我国人群中开展HPV疫苗研究和应用，进行流行病学预防研究和经 济学效果评价奠定了坚实的科学基础。

03.二级预防贡献

找出适合发展中国家宫颈癌筛查的新技术

乔教授团队通过 SPOCCS两期研究，首次对薄层液基细胞学（LBC）、HPV DNA检测技术（第二代杂交捕获技术,HC2）及醋酸或碘染色肉眼观察法（VIA/VILI）进行临床准确性评价，并将其引入国内。

研究显示，HPV DNA检测和LBC检查是有效的宫颈癌筛查手段，VIA/VILI是欠发达地区宫颈癌初筛的替代手段。研究首次提出，由于HPV DNA检测具有高度敏感性和重复性，可用于人群宫颈癌初筛。2010年，在汇总10年来在中国不同省份开展的17项涵盖3万余名女性的横断面研究基础上，乔教授团队对VIA、LBC、HC2 等方法筛查宫颈癌及其癌前病变的准确性进行了综合评价。该研究在《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）杂志发表。

HPV DNA检测技术的应用是宫颈癌筛查和早诊史上的里程碑，实现了宫颈癌筛查从细胞形态学向分子生物学的变革。出色的前期工作得到了比尔·盖茨基金肯定，随后在其支持下开展了全球多中心宫颈癌防治与快速筛查技术合作研究项目（START和START-UP），研发了几种宫颈癌快速筛查技术，其简单、快速、准确、安全且成本较低，这正是缩短发展中国家与发达国家在宫颈癌防治方面的差距所亟需的。研究数据提示，careHPV检测有望成为资源贫乏地区宫颈癌预防计划中可负担的初筛方法。2008年，该研究成果通过Lancet Oncol杂志快速通道发表。

此外，针对careHPV检测结果阳性女性转诊阴道镜的最优低成本策略也在不断探索中。

科学研究成果的最大价值在于转化应用，使人类受益。在卫生部和中国癌症基金会领导下，2004年，基于中国数据，制定了《中国宫颈癌筛查及早诊早治技术指南》，并用于实践。2005年，在山西省襄垣县和深圳市分别建立了宫颈癌防治的农村和城市早诊早治示范基地，积极探索适合我国国情的宫颈癌防治实践经验。

03.一级预防贡献

HPV疫苗大事编年纪及中国贡献

细究宫颈癌的发生原因，HPV 感染难辞其咎。正是在HPV病毒持续感染后，正常的宫颈上皮细胞可能转变为低度鳞状上皮内病变（LSIL），继而转变成为高度鳞状上皮内病变（HSIL），最终发展成为癌症。

德国科学家豪森（Harald zur Hausen）在1976年提出HPV是宫颈癌的病因假说，并因证明这一假说在2008年获得诺贝尔医学/生理学奖。

1991年，周健博士和弗雷泽（Ian Frazer）以及罗伊（Douglas R. Lowy）和席勒（John Schiller）两个实验室分别独立发现HPV16病毒衣壳蛋白L1在一定表达系统中能重新自我组装成病毒样颗粒 （VLP）。这种VLP保持了HPV的抗原表位，可以激发强烈的免疫应答，但不含病毒核酸成分，没有毒性及传染性，是一种理想的疫苗制备技术。如今全球已经上市的3种疫苗均以VLP为基础辅以不同佐剂以激活人体免疫系统，抵抗HPV的入侵。

2006年，默克公司的四价HPV疫苗（Gardasil）在美国获批。

2007年，葛兰素史克公司的二价疫苗（Cervarix）在澳大利亚获批。

2008 年，二价疫苗（昆虫细胞）（Cervarix）在中国的Ⅲ期临床试验正式启动。2009年，四价HPV疫苗（酿酒酵母）（Gardasil）在中国的Ⅲ期临床试验正式启动。

2012年，国产二价HPV疫苗（大肠杆菌）（INNOVAX）在国内的Ⅲ期临床试验正式启动。2014年，默克公司的九价HPV疫苗（Gardasil 9）年在美国获批。同年，国产二价HPV疫苗（酵母） （Zerum）在国内的Ⅲ期临床试验正式启动。

2016年7月，国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准葛兰素史克 （GSK）公司的预防用生物制品——人乳头瘤病毒吸附疫苗的进口注册申请。 该产品采用杆状病毒表达系统分别表达重组HPV16和18型L1病毒样颗粒，经纯化添加 MPL和氢氧化铝佐剂等制备的双价疫苗。这是在我国大陆地区上市的首个预防性HPV疫苗，临床试验数据表明，在中国人群应用的安全性和有效性与国外一致。

2017年5月，国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准默沙东公司（MSD）的四价疫苗在中国上市。

2016年11月1日，《柳叶刀》（Lancet）在线刊 发“健康、公平与女性癌症（Health, equity, and women’s cancers）”系列专题，该系列报道由WHO/IARC牵头，联合世界18个国家42位肿瘤防治专家，历时近两年才完成。专题中报道，如果不采取行动，被诊断为宫颈癌的女性人数预计到2030年时至少增加25%，超过70万/年，且多数发生在中低收入国家。之前基于模型的分析显示，对179个（多为中低收入）国家中12岁女孩接种HPV疫苗，可预防69万例宫颈癌发生及42万例死亡。而通过综合预防性HPV疫苗的常规接种以及宫颈癌筛查与早诊早治，宫颈癌几乎完全可以预防。

感谢中国医学科学院肿瘤医院乔友林教授、赵方晖教授提供资料及审阅本文！

整理、编辑 | 叶译楚

制图 | 梁毅